Гдз форвард 2 класс учебник 2 часть: ГДЗ Решебник Учебник Английский язык 2 класс Forward Вербицкая

Содержание

Гдз 2 класс англійська мова

Скачать гдз 2 класс англійська мова txt

Английский язык 2 класс. 👉 Готовые домашние задания с ответами по Английскому языку для 2 класса. Английский язык 2 класс Учебник 1 часть Авторы: О. В. Афанасьева, И. В. Михеева. Английский язык 2 класс Учебник 2 часть Авторы: О. В. Афанасьева, И. В. Михеева. Английский язык 2 класс Рабочая тетрадь Авторы: О. В. Афанасьева, И. В. Михеева. Английский язык 2 класс Spotlight учебник 1, 2 часть Авторы: Н. И. Быкова, Д. Дули. Оценить: 5 / 5 (1 голос).

Оставляйте комментарии. Сообщества. Присоединяйся и получай первым уведомления о выходе новых решебников удобным тебе способом, а также пиши каких. ГДЗ к рабочей тетради Forward 2 класс. 3 класс. ГДЗ к учебнику Forward 3 класс. ГДЗ к рабочей тетради Forward 3 класс. ГДЗ и ответы по английскому. Главная. 2 класс. ГДЗ к учебнику Forward 2 класс.

ГДЗ к рабочей тетради Forward 2 класс. 3 класс.  ГДЗ к учебнику Forward Английский язык 2 класс Авторы: Вербицкая М.

В., Эббс Б., Уорелл Э., Уорд Э.

Издательство: Вентана-Граф Cерия: Forward. Открыть. ГДЗ к рабочей тетради Английский язык 2 класс Авторы: Вербицкая М.В. Издательство: Вентана-Граф Cерия: Forward. Открыть. Если вам понравился сайт, поделитесь страничкой в соцсетях, чтобы не потерять его: Найти: Главная. 2 класс. ГДЗ к учебнику Forward 2 класс. ГДЗ к рабочей тетради Forward 2 класс. 3 класс. ГДЗ (решебники) к учебникам по английскому языку за 2 класс, ответы к рабочим тетрадям. Смотреть на iPhone или Android.  Довольно частым явлением стало использование ГДЗ по английскому языку за 2 класс.

Большинство школьников и их родители целенаправленно обращаются за помощью к подобным методическим комплектам, которые включают достоверные решения на разнообразные задания. Соотносить графический образ английского слова с его звуковым образом – вот главная задача изучения английского языка. Здесь рассматриваются многочисленные словосочетания и предложения, при необходимости выписываются из текста слова.

Заходите, не пожалеете!

Тут отличные гдз по Английскому языку для 2 класса от Путина. Очень удобный интерфейс.  На портале представлено ГДЗ по английскому языку для учебно-методических комплексов различных авторов для 2 класса.

Здесь есть сборники готовых работ не только для учебников, но и для множества другой учебной литературы: от рабочих тетрадей до лексико-грамматических практикумов.

В них можно найти как ответы на вопросы, так и материалы для переводов и составления предложений. Во втором классе на учеников ложится большая нагрузка, и справляться хорошо со всеми предметами не всегда получается. А уроки необходимо делать каждый день, и если не трудиться, то это чревато отставанием и плохими оценками.

Наличие решебника во многом решает эту проблему. У ребенка появляется выполнить домашнюю работу без участия родителей и понять самому, как делать то или иное действие.  Но злоупотреблять ГДЗ по английскому языку для второго класса не стоит.

Необходимо соблюдать паритет. Если только полагаться на списывание, то рано или поздно можно столкнуться с проблемой отсутствия знаний.

В такой ситуации второклашкам помогут ГДЗ к английскому языку за 2 класс. Решебник будет также полезен и родителям ведь с его помощи можно текущую проверку знаний, выявить проблемные места и сделать на них акцент при дальнейшем обучении английскому языку. Самыми популярными авторами к учебникам и рабочим тетрадям по английскому языку за 2 класс являются: Афанасьева, Михеева, Вербицкая, Биболетова, Кузовлев, Верещагина. Не будем вдаваться в подробности, но от того по какому из них будет заниматься ваш ребенок будет зависеть его уровень владения английским языком.

✅ ГДЗ (домашні завдання) 2 клас Англійська мова – готові відповіді на усі вправи та задачі з підручників та робочих зошитів онлайн за новою програмою.  Вам просто потрібно вибрати свій клас, предмет англійська мова, і серед наявних посібників знайти той, що відповідає програмі навчання у Вашій школі. ГДЗ 2 клас Англійська мова — готові домашні завдання. 1 класс. Русский язык. Математика. Окружающий мир. 2 класс. Русский язык. Информатика.  Английский язык 2 класс Test booklet Spotlight Быкова Н.

И., Дули Д., Поспелова М. Д. Английский язык 2 класс Рабочая тетрадь ENJOY ENGLISH Биболетова М.З., Денисенко О.А., Трубанева Н.Н. Английский язык 2 класс Рабочая тетрадь RAINBOW ENGLISH Афанасьева О. В., Михеева И.

В. Английский язык 2 класс Рабочая тетрадь Spotlight Быкова Н. И., Дули Д., Поспелова М. Д. Английский язык 2 класс Рабочая тетрадь Кузовлев В.

П. Английский язык 2 класс Учебник ENJOY ENGLISH Биболетова М.З., Денисенко О.А., Трубанева Н.Н. Английский язык 2 класс Учебник RAINBOW ENGLISH Афанасьева О. В.,Михеева И. В.

txt, PDF, rtf, PDF

Похожее:

  • Географія 10 клас стадник карта
  • Гдз 7 клас гп бевз
  • Закович українська та зарубіжна культура читать
  • Курсова на тему капітал підприємства
  • Англійська мова для студентів медичного
  • Дпа 2016 рік 9 клас математика видавництво ранок
  • Григорій костюк презентація
  • Фізика 8 клас скачать підручник божинова
  • Страница 16-17.

    Считаем деньги. Номер №7

    Страница 6-7, Масса и её измерение. Центнер:

    Страница 8-9, Переводим единицы массы:

    Страница 10-11, Ровно столько же:

    Страница 12, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 12-13, Математический тренажёр:

    Страница 14-15, Умножение многозначных чисел. Как умножают на двузначное число:

    Страница 16-17, Умножаем круглые числа:

    Страница 18-19, Приёмы умножения:

    Страница 20-21, Движение в противоположных направлениях:

    Страница 22, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 22-23, Математический тренажёр:

    Страница 24-25, Умножаем на трёхзначное число:

    Страница 26-27, Тренируемся в логике:

    Страница 28-29, Проверяем, что узнали:

    Страница 34, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 34-37, Математический тренажёр:

    Страница 38-39, Площадь и её измерение. Квадратный метр:

    Страница 40-41, Меньше квадратного метра:

    Страница 42-43, Составляем таблицу единиц площади:

    Страница 44-45, Измерение больших участков:

    Страница 46, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 46-47, Математический тренажёр:

    Страница 48-49, Деление многозначных чисел. Деление — действие, обратное умножению:

    Страница 50-51, Делим с остатком:

    Страница 52-53, Что в частном?:

    Страница 54-55, Оцениваем частное:

    Страница 56, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 56-59, Математический тренажёр:

    Страница 60-61, Скорость:

    Страница 62-63, Производительность труда:

    Страница 64-65, Делим на трёхзначное число:

    Страница 66-67, Оцениваем результат вычислений:

    Страница 68, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 68-71, Математический тренажёр:

    Страница 72-73, Время и его измерение.

    Единицы времени:

    Страница 74-75, Календарь и часы:

    Страница 76-77, Математический тренажёр:

    Страница 78-79, Играем с Кенгуру:

    Страница 80-81, Работа с данными. Представление информации:

    Страница 82-83, Таблицы:

    Страница 84-85, Диаграммы:

    Страница 86-87, Планирование:

    Страница 88-89, Контроль и проверка:

    Страница 90-91, Математический тренажёр:

    Страница 94-95, Числа и величины. Запись чисел:

    Страница 96-97, Сравнение чисел:

    Страница 98-99, Задачи на сравнение:

    Страница 100-101, Масса и вместимость:

    Страница 102-103, Время:

    Страница 104, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 104-107, Математический тренажёр:

    Страница 108-109, Арифметические действия. Сложение и вычитание:

    Страница 110-111, Умножение и деление:

    Страница 112-113, Числовое выражение:

    Страница 114-115, Свойства арифметических действий:

    Страница 116-117, Способы проверки вычислений:

    Страница 118, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 118-119, Математический тренажёр:

    Страница 120-121, Фигуры и величины. Распознавание геометрических фигур:

    Страница 122-123, Построение геометрических фигур:

    Страница 124-125, Длина:

    Страница 126-127, Площадь:

    Страница 128, Проверяем, чему мы научились:

    Страница 128-129, Математический тренажёр:

    Страница 130, Решение текстовых задач. Задачи на стоимость:

    Страница 131-134, Задачи на движение:

    Страница 135, Задачи на производительность:

    Страница 136-137, Задачи на доли:

    Страница 140-142, Умеешь ли ты…:

    Номер №5 — гдз по математике 4 класс Дорофеев, Миракова, Бука решебник

    Страница 4, Доли и дроби:

    1 2 3 4 5 6 7 8

    Страница 7, Секунда:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 11, Сложение и вычитание величин:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 13, Умножение многозначного числа на однозначное число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 18, Деление чисел, которые оканчиваются нулями, на 10, 100, 1000, 10 000 и 100 000:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 20, Нахождение дроби от числа:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 24, Умножение на круглые десятки, сотни и тысячи:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 26, Таблица единиц длины:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 28, Задачи на встречное движение:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 34, Таблица единиц массы:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 37, Задачи на движение в противоположных направлениях:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 44, Умножение на двузначное число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 47, Задачи на движение в одном направлении:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 59, Время. Единицы времени:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

    Страница 68, Умножение величины на число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 69, Таблица единиц времени:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

    Страница 71, Деление многозначного числа на однозначное число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 76, Нахождение числа по его дроби:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 79, Деление чисел, которые оканчиваются нулями, на круглые десятки, сотни и тысячи:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 82, Задачи на движение по реке:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 85, Деление многозначного числа на двузначное число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

    Страница 88, Деление величины на число. Деление величины на величину:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 91, Ар и гектар:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 93, Таблица единиц площади:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 96, Умножение многозначного числа на трехзначное число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 97, Деление чисел, которые оканчиваются нулями, на круглые десятки, сотни и тысячи:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

    Страница 98, Деление многозначного числа на трехзначное число:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 102, Деление многозначного числа с остатком:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 103, Прием округления делителя:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 105, Особые случаи умножения и деления многозначных чисел:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9

    Страница 116, Итоговое повторение за курс 4 класса:

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

    Страница 121:

    1 2 3 4 5 6 7

    Страница 122:

    1 2 3 4 5 6 Политика глобальной системы сбыта

    — Southwest Business

    Последнее обновление 25 ноября 2020 г.

    ]]>

    Приложение к туристическому агентству

    Введение

    Southwest Airlines Co. («Southwest Airlines») намеревается расширить возможности распространения своих транспортных услуг среди деловых кругов и для этой цели принимает настоящую Политику глобальной системы распределения («Политика»).

    Настоящая Политика применяется к продаже уполномоченными агентами по продаже билетов, включая Компании по управлению поездками («TMC»), перевозок, выполняемых Southwest Airlines с использованием утвержденных Global Distribution Services («GDS») для облегчения таких продаж.Политика предназначена только для руководства уполномоченных агентов по продаже билетов / TMC и утвержденных поставщиков GDS; он не создает никаких юридических обязательств со стороны Southwest Airlines перед какой-либо стороной.

    Продажа транспортных услуг, выполняемых Southwest Airlines, регулируется исключительно Договором перевозки Southwest Airlines («COC») и условиями, содержащимися в COC. Ни одна из сторон, кроме Southwest Airlines, не имеет права изменять условия COC или создавать какие-либо обязательства или обязательства со стороны Southwest Airlines, прямо не изложенные в COC.

    В соответствии с особыми условиями, исключениями и ограничениями, указанными в настоящей Политике и / или COC, уполномоченные агенты по продаже билетов / TMC могут действовать от имени Southwest Airlines при продаже транспортных услуг Southwest Airlines в соответствии с COC.

    Определения

    1. Агент означает для целей настоящей Политики любого агента по продаже билетов, включая любого TMC, имеющего право продавать транспортные услуги Southwest Airlines.
    2. Business Select Fare означает тариф с возможностью приоритетной посадки, который подлежит возмещению и изменению, который может применяться к будущим поездкам на Southwest Airlines только пассажирам, у которых изначально был оформлен билет, с учетом определенных ограничений, которые могут применяться.
    3. Перевозчик означает Southwest Airlines Co. и ее должностных лиц, сотрудников, подрядчиков и агентов, действующих в своих официальных качестве.
    4. EarlyBird Check-in — это опция автоматической регистрации (доступна за дополнительную плату), которая проводится до традиционной круглосуточной регистрации Southwest Airlines.
    5. Нерегулярный рейс означает задержку или отмену рейса Southwest Airlines в течение 72 часов после первоначально запланированного вылета.
    6. Максимальное время стыковки означает максимально допустимое время в 4 часа, которое разрешено между двумя стыковочными рейсами на внутренних — внутренних маршрутах, и максимально допустимое время в 6 часов, которое разрешено между двумя стыковочными рейсами на международных — внутренних маршрутах. Максимальное время подключения может быть превышено при нерегулярной работе.
    7. Минимальное время стыковки означает минимально допустимое время между двумя стыковочными рейсами Southwest Airlines, заявленное Southwest Airlines через ATPCO.Минимальное время стыковки зависит от аэропорта и сезона и может меняться со временем. Обратите внимание, что Southwest Airlines не имеет код-шеринговых или интерлайн-соглашений.
    8. Распоряжение о различных сборах («MCO») утвержденный IATA документ, выдаваемый аккредитованными ARC туристическими агентствами для обработки платежей наличными и чеками за проезд на рейсах Southwest Airlines, а также для удержания остаточной стоимости невозвращаемых билетов.
    9. В одну сторону означает регулярное воздушное сообщение перевозчиком из аэропорта отправления в аэропорт назначения.
    10. Пассажир означает любое лицо, за исключением членов экипажа, работающего на рейсе, которое перевозится или будет перевозиться на воздушном судне с согласия Перевозчика и связано Контрактом перевозки .
    11. PNR означает электронный шестизначный буквенно-цифровой номер подтверждения, выданный Перевозчиком или уполномоченным агентом по продаже билетов, который предусматривает перевозку пассажира, занимающего одно место.
    12. Регулярное воздушное сообщение означает любой текущий или будущий рейс, опубликованный на веб-сайте Перевозчика или в компьютерной системе бронирования, используемой Перевозчиком.
    13. Данные пассажира безопасного полета (SFPD) означает информацию (полное имя, дату рождения, пол), которую должны предоставить все пассажиры при оформлении билета или намерении оформить билет в соответствии с Правилами безопасности полетов Управления транспортной безопасности. Программа данных о пассажирах.
    14. Путевые фонды Southwest Airlines — дорожные средства от неиспользованных или частично использованных билетов, которые могут быть использованы для покупки будущих путешествий на Southwest Airlines.Эти средства могут быть погашены только через прямые каналы Southwest Airlines и не могут быть использованы в каких-либо GDS.
    15. Запросы на особые услуги означают запросы пассажиров на специальные услуги, включая, помимо прочего, услуги инвалидных колясок, кислород, услуги для людей с нарушениями слуха или зрения.
    16. Срок оформления билетов (TTL) означает термин, используемый в Разделе 13.

    Общая политика распространения

    1. Политика распространяется на билеты, проданные через поставщиков GDS, утвержденных при полном участии Southwest Airlines.Поставщики GDS, которые подключаются на базовом уровне бронирования, подчиняются различным политикам и процедурам.

    • 1.1. К поставщикам GDS, утвержденным в настоящее время при Полном участии, относятся:
      • 1.1.1. Аполлон
      • 1.1.2. Галилео
      • 1.1.3. Мировой размах
      • 1.1.4. Amadeus

    2. Разрешение на продажу транспортных услуг авиакомпании Southwest Airlines

    • 2.1. Southwest Airlines является участвующим перевозчиком компании Airlines Reporting Corporation (ARC) и использует метод специального назначения для назначения туристических агентств для новых заявителей Билетного агента и заявителей, претерпевающих смену владельца по типу II или типу V.
      • 2.1.1. Southwest Airlines применяет дополнительные и иные стандарты назначения, чем ARC, и билетные агенты должны обращаться с Southwest Airlines для получения разрешения на продажу билетов. Любые вопросы относительно этого процесса следует направлять в TMCRelations-DG @ wnco.com
    • 2.2. Возможность агента по продаже билетов продавать транспортные услуги Southwest Airlines зависит от соблюдения политик и руководящих принципов Southwest Airlines в отношении бронирования, наличия инвентаря, продажи билетов, возмещения, обмена, тарифов и т. Д. Несоблюдение этих политик и руководящих принципов, а также нарушения Southwest Политика авиакомпаний может привести к потере способности Билетного агента продавать транспортные услуги Southwest Airlines. Southwest Airlines оставляет за собой право возместить убытки, связанные с действиями Билетного агента, по различным каналам, доступным независимо или в сочетании с процессами ARC.
    • 2.3. Билетный агент несет полную ответственность за любые действия, предпринятые их субагентами, подрядчиками, служащими и любыми другими лицами, которые могут контролировать бронирование, сделанное от их имени.

    3. Правила и процедуры Southwest Airlines

    • 3.1. Пассажиры, оформленные по GDS, будут подпадать под все те же условия, что и пассажиры прямого канала, в соответствии с Контрактом перевозки
    • Southwest Airlines.
    • 3.2. Настоящая Политика GDS может быть изменена в любое время без предварительного уведомления, и агент по продаже билетов обязан знать и соблюдать все текущие политики Southwest Airlines
    • .
    • 3.3. Пассажирам с билетами GDS следует уведомить о правилах, изложенных в вывесках Southwest Airlines.

    4. Тарифы доступны через GDS

    • 4.1. Доступны следующие тарифы, которые можно забронировать через GDS:
      • 4.1.1. Тариф Business Select и любой последующий класс тарифа с практически такими же характеристиками
      • 4.1.2. Тариф в любое время и любой последующий класс тарифа с практически такими же характеристиками
      • 4.1.3. Государственные, военные и гражданские тарифы США
      • 4.1.4. Хотите получить проездной и все последующие классы тарифов с практически теми же характеристиками
    • 4.2. Следующие пункты недоступны для бронирования через GDS и должны быть добавлены непосредственно Southwest Airlines в маршрут, забронированный в GDS. Обратите внимание, что для каждой дополнительной услуги, как правило, требуется бронирование билета перед добавлением дополнительной услуги.
      • 4.2.1. Домашние питомцы
      • 4.2.2. Младенцы
      • 4.2.3. Перевес багажа
        • 4.2.3.1. Плата за провоз сверхнормативного багажа для сверхнормативных, негабаритных или дополнительных предметов может быть оплачена только в аэропорту.
      • 4.2.4. Companion Pass
        • 4.2.4.1. Участник Rapid Rewards должен сначала оформить бронирование билета через GDS, а затем забронировать рейс Компаньона через Southwest Airlines, выбрав вариант бронирования Rapid Rewards Companion Pass на Southwest.com, или позвонив по бесплатному телефону 1-800-435-9792, уведомив представителя клиентов о том, что будет использоваться Rapid Rewards Companion Pass.
        • 4.2.4.2. Посетите / часто задаваемые вопросы / условия и положения программы быстрого вознаграждения? Question = rules_and_regulations

    Бронирование

    5. Правила распределения операторов связи

    • 5.1. Максимальное количество пассажиров в бронировании GDS
      • 5.1.1 Southwest Airlines разрешит размещение до 8 пассажиров в одном бронировании.
        • 5.1.1.1. Группы из 10 и более человек должны бронировать с помощью службы бронирования Southwest Airlines Group Reservations по телефону 1-800-433-5368
        • .
    • 5.2. Максимальное время подключения
      • 5.2.1 Любые маршруты, которые превышают максимальное время стыковки, указанное Southwest Airlines, будут иметь цену и функционировать как отдельные сегменты с односторонним движением.
    • 5.3. Минимальное время подключения
      • 5.3.1. Билетные агенты не могут бронировать маршруты с пересадками короче минимального времени пересадки, опубликованного Southwest Airlines в GDS
      • .
      • 5.3.2. Билетные агенты несут ответственность за любые сбои в поездке, вызванные несоблюдением этого руководства и бронированием нестандартных стыковок.
    • 5.4. Корпоративные скидки
      • 5.4.1. Билетные агенты, которые бронируют билеты от имени корпорации, которая имеет скидку через Southwest Airlines, должны использовать инструкции, предоставленные корпорации
      • .
    • 5.5. Способы связи с клиентом для оперативных уведомлений
      • 5.5.1 Southwest Airlines позволяет билетным агентам указывать способы связи с пассажирами, используя следующие поля:
        • 5.5.1.1. CTCE (электронная почта)
        • 5.5.1.2. CTCM (номер мобильного телефона)
          • 5.5.1.2.1. Включите префикс кода страны при перечислении CTCM, иначе Клиент может не получать мобильные уведомления (для США добавьте префикс +1)
        • 5.5.1.3. CTCR (отказ в контакте)
      • 5.5.2. Обратитесь к своему провайдеру GDS за конкретными инструкциями по форматированию CTC
      • .

    6. Номера Rapid Rewards в резервировании

    • 6.1. Билеты GDS будут приносить Rapid Rewards по той же ставке, что и билеты на прямые каналы
    • .
    • 6.2. Имя в бронировании должно совпадать с именем в учетной записи Rapid Rewards, чтобы заработать
    • баллов.
    • 6.3. Если номер клиента Rapid Rewards не указан во время бронирования, его необходимо добавить одним из следующих способов:
    • 6.4. За бронирования GDS, для которых номер Rapid Rewards добавлен в GDS после бронирования, не начисляются баллы за поездку
    • .
    • 6.5. Клиенты могут запросить баллы прошлых полетов, используя свой PNR / локатор записей Southwest Airlines в разделе «Моя учетная запись» на сайте Southwest.com
    • .

    7. Билеты Rapid Rewards в каналах GDS

    • 7.1. Канал GDS не поддерживает бронирование с использованием баллов Rapid Rewards. Все обмены баллов должны производиться через прямые каналы Southwest Airlines.

    8. Политика запрета на показ

    • 8.1. Как указано в Договоре перевозки, все Пассажиры, которые не отменили свой рейс (ы) за десять минут до вылета по расписанию, подпадают под следующие правила неявки:
      • 8.1.1. Тарифы Wanna Get Away: все сегменты автоматически отменяются, а средства конфискуются.
        • 8.1.1.1. Для билетов, выпущенных через Apollo GDS, в статусе купона будет отображаться буква «Q», если Клиент не явит свой рейс
        • .
        • 8.1.1.2. Для билетов, выпущенных через Worldspan GDS, в статусе купона будет отображаться статус «Недоступен», если Клиент не явит свой рейс
        • .
      • 8.1.2. Тарифы Business Select / Anytime: все сегменты автоматически отменяются, а средства остаются на билете для будущего использования в Southwest Airlines в течение одного года с момента выдачи
      • 8.1.3. Смешанные типы тарифов: все сегменты автоматически отменяются, а отдельные тарифные сегменты будут соответствовать правилам, связанным с типом тарифа
      • .

    Тарифы

    9. Типы тарифов

    • 9.1. См. Информацию о тарифах для атрибутов различных вариантов бронирования Southwest Airlines здесь: https://www.southwest.com/html/air/fare-information.html?CLK=SITESEARCH См. Раздел 4, где указаны тарифы, которые можно и нельзя забронировать через GDS.
    • 9.2. Тариф означает цену, уплаченную за авиаперевозку, включая все обязательные налоги и сборы. Он не включает дополнительные сборы за дополнительные услуги.

    10. Общие правила тарифов

    • 10.1. Политика ценообразования
    • 10.1.1. Стоимость и доступность тарифа не гарантируются, пока билет не будет оформлен
    • 10.2. Изменения в поездках в тот же день (добровольные)
      • 10.2.1. Ознакомиться с политикой изменений можно здесь: / faq / no-change-fee
      • 10.2.2. Изменения в тот же день ограничены типом тарифа. Для получения дополнительной информации о тарифах посетите: https://www.southwest.com/html/air/fare-information.html.
        • 10.2.2.1. При внесении изменений в тот же день авиакомпания Southwest Airlines всегда инициирует повторную выдачу билета, тем самым лишая билетного агента контроль над билетом
        • .
      • 10.2.3. В случае понижения тарифа в результате изменения поездки в тот же день средства будут сохранены в виде дорожных фондов Southwest Airlines (дополнительную информацию см. В разделе 19 «Обмен»).

    11. Военные и правительственные тарифы

    • 11.1. Военные тарифы
      • 11.1.1. Полные правила по льготным военным тарифам представлены в правилах расчета стоимости проезда
      • .
      • 11.1.2. Эти тарифы распространяются на военнослужащих США, находящихся на действительной военной службе, включая резервистов, членов Национальной гвардии и членов береговой охраны с действующими приказами. Демобилизованные военнослужащие США, выезжающие в течение семи дней после увольнения, с копией приказов.
        • 11.1.2.1. Эти тарифы также распространяются на иждивенцев военнослужащих, находящихся на действительной военной службе, и на иждивенцев супругов, умерших во время активной военной службы.
        • 11.1.2.2. Курсанты / гардемарины, посещающие Академию ВВС США, Военно-морскую академию США, Военную академию США (Вест-Пойнт) и Академию береговой охраны США, считаются действующими военными и имеют право на оплату военного билета.
        • 11.1.2.3. Военный иждивенец в возрасте от двух до 11 лет должен сопровождаться военнослужащим США на действительной военной службе или иждивенцем на действительной военной службе в США не моложе двенадцати лет.
      • 11.1.3. Пассажиры, путешествующие по военному тарифу, смогут пройти регистрацию и занять место для посадки в 24 часа; однако им необходимо будет подтвердить свое удостоверение личности на кассе аэропорта, чтобы получить посадочный талон
      • .
    • 11.2. Государственные тарифы
      • 11.2.1. Политика и процедуры, относящиеся к бронированию федерального правительства, предусмотрены контрактом программы City Pair.
        • 11.2.1.1. Любое агентство, бронирующее под новым номером ARC / PCC от имени федерального правительства, должно обратиться в службу B2B Southwest Airlines по телефону 1-214-792-6777 до оформления государственных билетов
        • .
      • 11.2.2. Возврат по государственным тарифам
        • 11.2.2.1. Билеты, оформленные в соответствии с запросом правительства США на перевозку (GTR), будут возвращены только правительственному агентству США, которое выдало GTR чеком, выплаченным в «Казначейство Соединенных Штатов».
        • 11.2.2.2. возврат средств должен быть произведен обратно на исходную форму оплаты
    • 11.3. Включите применимый OSI для определения бронирования тарифов для военных и правительств;
      • 11.3.1.1.1. OSI WN GOV = тариф федерального правительства
      • 11.3.1.1.2. OSI WN GST = тариф правительства штата
      • 11.3.1.1.3. OSI WN MIL = военный тариф

    12. Исключения

    • 12.1. Маршруты по Мексике
      • 12.1.1. В настоящее время Southwest Airlines не предлагает маршруты по каналам GDS в какие-либо пункты назначения в Мексике или из них. Билетные агенты могут приобретать эти маршруты через прямые каналы Southwest Airlines.

    Билеты

    13. Срок оформления билетов

    • 13.1. Срок действия билетов (TTL) для бронирований GDS истекает в 23:59 по местному времени, НА СЛЕДУЮЩИЙ ДЕНЬ (не на следующий рабочий день).
    • 13.1.1. Примечание. Для аннулирования билетов у билетных агентов есть возможность аннулировать до 23:59 по местному времени следующего рабочего дня.
    • 13.2. Правила тарифа заменяют TTL
    • 13.3. Бронирование будет отменено по истечении TTL, если PNR не оформлен на билет.

    14. Формы оплаты

    • 14.1. Southwest Airlines допускает следующие комбинации платежей для транзакций GDS:
      • 14.1.1. Допускается 1 форма оплаты + 2 дополнительных (билет и / или MCO)
      • 14.1.2. Запрещено: более одной формы оплаты кредитной картой
        • 14.1.2.1. 1 замененный документ + 1 замененный документ
        • 14.1.2.2. 1 форма оплаты + 1 форма оплаты
      • 14.1.3. Формы платежей включают следующее:
      • 14.1.3.1. Наличные
      • 14.1.3.2. Чек
      • 14.1.3.3. Кредитные карты
  • 14.2. Список принимаемых кредитных карт Southwest Airlines можно найти на странице ARC.
  • 14.3. PayPal не принимается к оплате через каналы GDS
  • 15. Southwest Airlines не разрешает использование карт билетного агента для оплаты в GDS.

    16. Дополнительное сиденье

    • 16.1. Для пассажиров, запрашивающих дополнительное место (крупные клиенты, крупногабаритное оборудование, такое как инструменты и т. Д.), Бронирование может быть оформлено без дополнительного места через GDS. Пассажиры могут запросить дополнительное место одним из следующих способов:
      • 16.1.1. Позвоните по телефону 1-800-435-9792, чтобы забронировать дополнительное место
      • 16.1.2. Посетите билетную кассу Southwest Airlines в аэропорту перед вылетом
      • .
    • 16.2 Для получения дополнительной информации о правилах Southwest Airlines в отношении дополнительных мест посетите / faq / extra-seat-policy

    17. Ограничение на повторную валидацию билетов

    • 17.1. Southwest Airlines не позволяет билетным агентам повторно проверять билеты.Все обмены должны производиться как переоформление билета.

    18. Ограничение на возвращаемые и перевыпускаемые билеты

    • 18.1. Туристические агентства могут перевыпустить новый билет и обработать возврат, используя исходную форму оплаты. Возврат или переоформление не могут быть выполнены другим туристическим агентством
    • .
    • 18.1. Все возмещения должны быть обработаны обратно с использованием исходной формы оплаты (ов)

    19. Добровольные изменения

    • 19.1. Политика платы за отмену и изменение
      • 19.1.1. Southwest Airlines не взимает комиссию за любые изменения или отмены. Могут применяться тарифные и налоговые различия.
    • 19,2. Утрата контроля и возмещения у Билетного агента после переоформления Southwest Airlines
      • 19.2.1. Билетные агенты не смогут возвращать или обменивать билеты, переоформленные Southwest Airlines. Все дальнейшие обмены и отмены должны быть выполнены агентами Southwest Airlines или через прямые каналы Southwest Airlines
      • 1.1.1.1. Средства от билетов, выпущенных или перевыпущенных Southwest Airlines, можно будет повторно использовать в форме дорожных фондов Southwest Airlines, которые можно будет использовать для будущих поездок, забронированных через прямые каналы Southwest Airlines.
        • 19.2.1.2.1. Если у билетного агента есть какие-либо вопросы об управлении средствами после переоформления Southwest Airlines, свяжитесь с Southwest Airlines по телефону 1-800-435-9792
        • .

    20.Политика отмены и обмена:

    • 20.1. Аннулирование билетов
      • 20.1.1. Отмена может быть произведена либо по прямым каналам GDS, либо по прямым каналам Southwest Airlines.
        • 20.1.1.1. Пассажиры могут отменить бронирование на сайте Southwest.com и других прямых каналах. Это оставит билет в открытом состоянии, который агент по продаже билетов сможет вернуть или использовать для будущих поездок в GDS в соответствии с применимыми правилами тарифов.
        • 20.1.1.2. Отмена билетов в одну сторону (один сегмент) для маршрутов GDS туда и обратно доступна только через GDS или по телефону службы бронирования Southwest Airlines по телефону 1-800-435-9792.
        • 20.1.1.3. Статус «Контроль в аэропорту» повлияет на способность агентов изменять бронирование. За помощью обращайтесь в Southwest Airlines.
    • 20.2 Билетные пункты
      • 20.2.1. Обмен с помощью add-collect
        • 20.2.1.1. Биржи, на которых новый выбор приводит к более высокой сумме. Билетные агенты должны взимать дополнительную плату при обмене
      • 20.2.2. Обмен с понижением
        • 20.2.2.1. Хочу уйти билеты:
          • 20.2.2.1.1. Когда обмен приводит к понижению рейтинга из-за более низкой общей суммы, оставшаяся сумма должна быть выпущена в форме невозмещаемой MCO, действительной только для Southwest Airlines, срок действия которой истекает через год с даты выдачи.
          • 20.2.2.1.2. Операции обмена на понижение рейтинга с оставшимся балансом не следует рассматривать как «равномерный обмен», а остатки не следует классифицировать как административные или штрафные сборы. MCO должны быть выданы на оставшиеся дорожные средства. Дебетовое авизо будет выдано Агентствам, которые не размещают остаток на балансе в размере 25 долларов США или более на MCO для будущего использования Пассажиром
        • 20.2.2.2. Билеты Business Select и Anytime:
          • 20.2.2.2.1. Билетные агенты, которые изначально оформили возвратный билет (Business Select / Anytime), могут вернуть остаточную стоимость в исходную форму оплаты или сохранить остаточную стоимость в качестве MCO, действительного только для Southwest Airlines, срок действия истекает через год с даты выдачи. Ознакомьтесь с полными правилами использования первоначального тарифа на исходном билете для получения дополнительной информации здесь: https://www.southwest.com/html/air/fare-information.html.
      • 20.2.3. Даже обмен
        • 20.2.3.1. Повторная проверка даже обменных билетов не разрешена в GDS. Билет (ы) необходимо переоформить.
      • 20.2.4. Обмен на частично перелетные билеты
        • 20.2.4.1. При обмене частично выполненным маршрутом обменивайте только невыполненные купоны и тарифный план, выбирая только невылетевшие сегменты. Обмен использованных купонов может привести к тому, что баллы Rapid Rewards не начисляются, и возможна оценка дебетового авизо

    21.Business Select и билеты в любое время

    • 21.1. Туристические агентства могут возвращать только билеты, выпущенные их агентством
    • .
    • 21,2. Билеты не подлежат передаче
    • 21,3. Возврат может быть осуществлен только на форму оплаты, использованную при покупке билета
    • .
    • 21,4. Возврат денежных средств возможен в течение одного года с даты выдачи оригинального билета
    • .
    • 21,5. Все возмещения должны производиться через ARC IAR
    • .
    • 21,6. Допускается частичный возврат средств в сочетании с тарифами Wanna Get Away.
      • 21.6.1. Для билетов с тарифами Business Select / Anytime и Wanna Get Away агенты по продаже билетов могут вернуть часть билета Business Select / Anytime. Часть Wanna Get Away необходимо обменять на MCO, действительный в течение одного года с даты выдачи

    22. Билеты на выезд

    • 22.1. Бронирование с просьбой о выезде, отмененное не менее чем за 10 минут до времени отправления, имеет право на обмен, но не подлежит передаче другому лицу.
      • 22.1.1. Билеты на Wanna Get Away необходимо обменять на MCO
      • .
      • 22.1.2. Билетные агенты могут возмещать налоги и сборы, взимаемые с международных билетов и билетов Wanna Get Away, только если это требуется по закону
      • .
      • 22.1.3. Распоряжения о различных начислениях (MCO):
        • 22.1.3.1. MCO не подлежат замене в случае утери, действительны в течение одного года с даты выдачи и не могут быть переданы от одного пассажира другому

    23.Политика исправления имен

    • 23.1. Southwest Airlines не допускает исправления имен или изменений в бронировании билетов в GDS
    • .
    • 23.1.2. Исправления или изменения имени требуют, чтобы билетный агент отменил и перебронировал бронирование
    • 23.1.3. Если применимо, билетный агент может аннулировать и вернуть первоначальный билет, а также создать новое бронирование
    • 23.1.4. Для получения помощи свяжитесь с Southwest Airlines по телефону 1-800-435-9792
    • .

    Прибытие

    24.Ранний заезд

    • 24.1 Приобретать EarlyBird не обязательно для пассажиров со статусом A-List / A-List Preferred, с тарифом Business Select или для тех, кому необходимо пройти предварительную посадку (см. Полную политику Southwest Airlines здесь).
    • 24,2. Раннюю регистрацию на рейс можно приобрести для билетов, выпущенных GDS, через прямые каналы Southwest Airlines. Для получения дополнительной информации см. / Faq / earlybird-checkin.
      • 24.2.1 EarlyBird возврату не подлежит. В случае отмены рейса Southwest Airlines, сумма, уплаченная за EarlyBird, будет автоматически возвращена в первоначальную форму оплаты.Билетным агентам не разрешается возвращать деньги за покупки EarlyBird
      • 24.2.2 Билеты на EarlyBird, которые обмениваются более чем за 36 часов до времени отправления рейса, переносят атрибут EarlyBird Check-In. Обмены, произведенные в течение 36-часового окна, лишаются атрибута
      • EarlyBird Check-In.
      • 24.2.3. Чтобы приобрести EarlyBird для бронирований, когда у Пассажира есть билеты / сегменты на рейсах других авиакомпаний, кроме Southwest Airlines, Пассажир должен позвонить в Southwest Airlines по телефону 1-800-435-9792

    25.Ранняя покупка в Amadeus GDS

    • 25.1. EarlyBird можно зарезервировать в Amadeus GDS с помощью специального запроса на обслуживание (SSR), но он будет отменен через 2 часа, если не будет приобретен
    • 25,2. Только форма оплаты кредитной картой
    • 25,3. EarlyBird EMD должен быть связан по одному на O&D
    • 25,4. Билетный агент может обменять и повторно связать EMD EarlyBird в Amadeus GDS не позднее, чем за 36 часов до вылета. Обмен EarlyBird в Amadeus GDS за 25–36 часов до отправления не может быть выполнен в Amadeus GDS.Однако туристические агенты могут позвонить в Southwest Airlines по телефону 1-800-435-9792, чтобы запросить повторное подключение EarlyBird к новому рейсу, если они обработали обмен за 25-36 часов до вылета
    • .
    • 25,5. В тот же день допускается аннулирование покупок
    • EarlyBird EMD
    • 25,6. EMD EarlyBird возврату не подлежит

    Сбои в обслуживании / нерегулярные операции («IROP»)

    26. Политика IROPs

      • 26.1 Для целей настоящей Политики нестандартная операция («IROP») — это задержка или отмена рейса Southwest Airlines в течение 72 часов после первоначально запланированного вылета
      • .
    • 26.2 Порядок проживания
    • 26.3 Уведомления об отмене и задержке рейса:
      • 26.3.1 Клиенты могут получать следующие уведомления об изменениях в работе регулярного рейса Southwest Airlines:
        • 26.3.1.1 Отмена рейса
        • 26.3.1.2 Задержка вылета рейса
        • 26.3.1.3 Перенос рейса

    27. Изменения в расписании и политика переоформления / переоформления билетов

    • 27.1 Если Southwest Airlines изменяет рабочий график рейса за пределами 72 часов до вылета, то Southwest Airlines повторно забронирует пассажира на новый маршрут и поставит PNR в очередь к билетному агенту, чтобы выполнить одно из следующих действий:
      • 27.1.1 Согласитесь с изменением расписания, перевыпустив билет как равный обмен, используя применимый код отказа
      • .
      • 27.1.2 Перебронируйте затронутый сегмент один раз как равный обмен (в течение 14 дней с исходной запланированной даты, тот же тарифный продукт)
        • 27.1.2.1. Билетные агенты должны ввести следующий формат подтверждения при обслуживании обмена по резервированию в очереди на изменение расписания, чтобы избежать дебетового авизо:
          • 27.1.2.1.1. ОТКАЗ
            • 27.1.2.1.1.1. Введите «WAIVESC», чтобы обозначить, что это переиздание является результатом расширенного изменения расписания
            • 27.1.2.1.1.2. Затем введите 4-значный номер соответствующего рейса (при необходимости введите ноль (а))
            • 27.1.2.1.1.3. Вставьте 6-значную дату в формате «месяц-день-год» (например, 061871 для 18 июня 1971 г.)
      • 27.1.3. Отмените PNR и полностью верните билет
        • 27.1.3.1. Билетные агенты должны ввести следующую команду возврата, если Пассажир запрашивает отмену и возврат средств за бронирование после изменения расписания:
          • 27.1.3.1.1. SC1234061871
            • 27.1.3.1.1.1. Используйте «SC», чтобы обозначить, что это переиздание является результатом расширенного изменения расписания
            • 27.1.3.1.1.2. Затем введите 4-значный номер соответствующего рейса (при необходимости опережайте ноль (а)) после «SC»
            • .
            • 27.1.3.1.1.3. Вставьте дату рейса в формате месяц-день-год (например, 061871 для 18 июня 1971 г.)
    • 27.2 Билетным агентам разрешается перебронировать билет в / из следующих аэропортов сопредельного терминала, чтобы обеспечить пассажиру наилучшее повторное размещение:
      • 27.2.1. Аэропорты Лос-Анджелеса
        • Аэропорт Бербанк-Голливуд —
        • BUR
        • Лонг-Бич — LGB
        • Лос-Анджелес — LAX
        • Онтарио / Лос-Анджелес — ONT
        • Округ Ориндж / Санта-Ана — SNA
      • 27.2.2 Аэропорты Вашингтона, округ Колумбия
        • Балтимор / Вашингтон — BWI
        • Вашингтон (Даллес) — IAD
        • Вашингтон (гражданин Рейгана) — DCA
      • 27.2.3 Аэропорты Бостона
        • Манчестер, NH — MHT
        • Провиденс, Род-Айленд — PVD
      • 27.2.4 Аэропорты Северо-Западных пляжей Флориды
        • Панама-Сити-Бич — ECP
        • Пенсакола, Флорида — PNS
      • 27.2.5 Аэропорты Сан-Франциско
        • Окленд — ДУБ
        • Сан-Франциско — SFO
        • Сан-Хосе, Калифорния — SJC
      • 27.2.6 Аэропорты района Майами
        • Форт-Лодердейл / Голливуд, Флорида — FLL
        • Уэст-Палм-Бич — PBI

    28. Туристические справочники с кодами отказа

    • 28.1 Ситуации, затрагивающие несколько рейсов, могут привести к тому, что Southwest Airlines создаст код отказа, позволяющий билетным агентам при необходимости повторно размещать пассажиров.
      • 28.1.1 Примечание: если билет уже был переоформлен Southwest Airlines, то все изменения должны быть внесены агентами Southwest Airlines
    • 28.2 Коды отказа от требований для туристических консультаций можно найти здесь: https://southwest.com/html/historical-waiver/
      • 28.2.1. Обратите внимание на параметры каждого кода отказа для включенных дат, городов и разрешений на перебронирование. Они могут быть изменены без предварительного уведомления, и изменения, внесенные вне разрешенных условий, могут привести к дебетовому авизо.
    • 28.3 Если Пассажир запрашивает изменение своего маршрута и его Билет покрывается условиями Кодекса отказа, то Билетный агент может:
      • 28.3.1 Перебронируйте пассажира на новый маршрут и переоформите билет без разницы в тарифах, добавив Код отказа в поле подтверждения

    Мобильное уведомление (MN) о сбое в обслуживании, влияющем на поездку

    • 29.Могут быть случаи, когда Заказчик получает уведомление через свое мобильное устройство о сбое обслуживания в аэропорту или городе, что может повлиять на его существующее бронирование. Поскольку этот тип исключения имеет минимальное влияние на наше общее расписание полетов, Dynamic Waiver не будет опубликован. В случае, если Клиент получает «мобильное» уведомление о том, что предлагается однократное изменение даты или времени полета, воспользуйтесь приведенной ниже процедурой отказа от прав:
      • 29.1. Перебронируйте затронутый сегмент один раз для равномерного обмена (в течение 24 часов с исходной запланированной даты, тот же тарифный продукт)
      • 29,2. Билетные агенты должны ввести следующий формат подтверждения при обслуживании бронирования в мобильном уведомлении, чтобы избежать дебетового авизо:
        • 29.2.1.1. ОТКАЗ N1234010120
          • 29.2.1.1.1. Введите «WAIVEMN», чтобы обозначить, что отказ связан с мобильным уведомлением
          • 29.2.1.1.2. Затем введите 4-значный номер исходного рейса (при необходимости введите ноль (а))
          • 29.2.1.1.3. Затем введите исходную дату поездки как 010120 = 2-значный месяц 2-значный день 2-значный год
      • 29,3. Southwest Airlines может инициировать внесение изменений в тот же день, чтобы инициировать повторную выдачу билета, в результате чего билетный агент больше не контролирует билет

    Аудиторские и дебетовые авизо

    30.Уведомление о применении политики бронирования

    • 30,1. Southwest Airlines проведет аудит всех бронирований GDS на предмет соблюдения Политики и Процедур. Нарушение правил и процедур оформления билетов приведет к выдаче дебетового авизо, отправленного через ARC Memo Manager, на сумму нарушения билета, 75 долларов за нарушение бронирования или 50 долларов за нарушение политики плюс плата за обслуживание. Southwest Airlines может лишить Агента возможности бронировать и продавать инвентарь Southwest Airlines и возлагает на агентов по продаже билетов ответственность за любые действия, предпринятые ими, их сотрудниками или субагентами

    31.Политика дебетового авизо и информация о нарушениях

    Вернуться наверх

    профилей лейкоцитов различаются между диабетом 1 и 2 типа и связаны с метаболическими фенотипами: результаты Немецкого исследования диабета (GDS)

    Резюме

    ЦЕЛЬ Изменение иммунной реактивности предшествует и сопровождает диабет 1 и 2 типа. Мы предположили, что метаболический фенотип связан с системным клеточным иммунным статусом.

    Дизайн и методы исследования Всего 194 метаболически хорошо контролируемых пациента с сахарным диабетом 1 типа ( n = 62, средняя продолжительность диабета 1.29 лет) или диабет 2 типа ( n = 132, 1,98 года) и 60 человек с нормогликемией прошли забор крови для автоматического подсчета лейкоцитов (WBC) и проточной цитометрии. Чувствительность к инсулину всего тела измерялась с помощью зажимов для гиперинсулинемико-эугликемических клещей.

    РЕЗУЛЬТАТЫ Пациенты с диабетом 2 типа имели более высокое количество лейкоцитов, чем контрольные субъекты, наряду с более высоким процентом Т-клеток и активированных Т-хелперных (Th) и цитотоксических (Tc) -клеток, но более низкими пропорциями естественных киллеров (NK).При диабете 1 типа процент активированных Th и Tc-клеток также был выше по сравнению с контрольными субъектами, тогда как соотношение регуляторных T (Treg) -клеток к активированным Th-клеткам было ниже, что указывает на снижение регуляторной способности. Параметры гликемического контроля положительно связаны с Treg-клетками только при диабете 2 типа. При изменении возраста, пола и массы тела чувствительность к инсулину положительно коррелировала с моноцитами, в то время как циркулирующие липиды положительно коррелировали с субпопуляциями Т-клеток при диабете 1 типа.

    ВЫВОДЫ Фенотипы иммунных клеток показали различные частоты встречаемости при обоих типах диабета и связаны с чувствительностью к инсулину, гликемией и липидемией.

    Введение

    Гипергликемия определяет диабет как 1-го, так и 2-го типа, независимо от различного патогенеза. При диабете 1 типа опосредованная Т-клетками деструкция β-клеток, сопровождаемая островково-направленными аутоантителами, сохраняется в течение различно длительного периода до появления гипергликемии (1).Кроме того, усиливается врожденный иммунитет и изменяются системные иммунные маркеры, что может влиять на функцию β-клеток (2,3). Измененная иммунная реактивность также сопровождает и предшествует диабету 2 типа и связанным с ним осложнениям за счет механизмов, связанных с субклиническим воспалением (4). Хотя жировая ткань и клетки врожденного иммунитета способствуют повышенному высвобождению цитокинов и хемокинов, типы клеток, ответственные за субклиническое воспаление при диабете 2 типа, еще предстоит точно определить (5).

    Подсчет лейкоцитов (WBC) давно используется для диагностики воспалительных заболеваний. Недавний систематический метаанализ показал более высокое количество лейкоцитов у людей с диабетом 2 типа, чем без него (6). Следует отметить, что пациенты с плохо контролируемым диабетом имеют больший риск инфекций и атеросклероза (7), которые являются независимыми причинами или последствиями воспаления и аномальных лейкоцитов.

    Недавние исследования касались роли субпопуляций провоспалительных и противовоспалительных иммунных клеток при диабете с акцентом на регуляторные T (Treg) -клетки, которые могут подавлять и модулировать провоспалительный или аутоиммунный клеточный иммунитет (8,9).Было обнаружено, что при диабете 1 типа функция или продолжительность жизни Treg-клеток увеличивались (10), уменьшались (8,9,11) или не менялись (12,13). Это несоответствие, вероятно, связано с различиями в продолжительности и прогрессировании заболевания, а также с методологическими аспектами (12,14). Точно так же несколько опубликованных исследований диабета 2 типа сообщили о снижении (15,16) или неизменении (9) частот Treg-клеток.

    Здесь мы проверили гипотезу о том, что системный клеточный иммунный статус связан не только с типом диабета, но и с метаболическим фенотипом.С этой целью мы проанализировали пациентов проспективного обсервационного Немецкого исследования диабета (GDS), которое последовательно включает пациентов с недавно диагностированным диабетом во взрослом возрасте, с целью характеристики их фенотипов и мониторинга прогрессирования их заболевания.

    Дизайн и методы исследования

    Участники

    Пациенты в возрасте 18–69 лет с диабетом 1 или 2 типа набираются для продолжающейся GDS. Общие критерии включения в GDS — впервые возникший диабет 1 или 2 типа (продолжительность диабета <12 месяцев) и возраст от 18 до 69 лет.Критерии исключения из GDS: беременность; диабет, отличный от типа 1 или 2; клиническая болезнь коронарной артерии; печеночные, почечные, психические или аддиктивные заболевания; или иммуносупрессивное лечение. Диагностика диабета 1 типа основана на кетоацидозе с немедленной заменой инсулина, обнаружении по крайней мере одного направленного на островковые клетки аутоантитела (аутоантитела к островковым клеткам, GAD, антитело к островковому антигену-2) или С-пептида (C-Pep) ниже уровня обнаружения. предел. Пациенты, охарактеризованные как пациенты с диабетом 2 типа, тестируются на наличие островковых антител и имеют типичный анамнез диабета 2 типа с гипергликемией и не нуждаются в немедленном лечении инсулином.Пациенты с GDS проходят повторное обследование через 5 и 10 лет после их первого посещения.

    В текущее исследование 194 пациента (62 диабетика 1-го и 132 типа 2, продолжительность диабета ≤5 лет) были последовательно включены в GDS в период с февраля 2011 г. по май 2012 г. Средняя продолжительность диабета здесь составила 1,29 ± 1,85 года для типа 1 больной диабетом и 1,98 ± 2,25 года для пациентов с диабетом 2 типа ( P = 0,035). Здоровые добровольцы ( n = 60) соответствовали критериям включения и исключения GDS, за исключением наличия диабета.Они прошли стандартизированный тест на толерантность к глюкозе при приеме внутрь 75 г для исключения дисгликемии. Все участники дали письменное информированное согласие на протокол исследования, которое было одобрено этическим советом Университета Генриха-Гейне.

    Лабораторные методы

    Автоматический подсчет клеток крови на лейкоциты, включая лимфоциты, моноциты и гранулоциты, выполняли на Sysmex KX21 (Sysmex Corporation, Кобе, Япония). Уровень глюкозы в крови натощак (ВБР) измеряли гексокиназным методом (Epos analyzer 5060; Eppendorf, Гамбург, Германия), хемолюминометрическим методом C-Pep (Immulite 1000; Siemens, Эрланген, Германия) и гемоглобином A 1c (HbA 1c ). с использованием жидкостной хроматографии высокого давления (Varianz II; Bio-Rad Laboratories, Ричмонт, Калифорния).Общий холестерин (ОХ) в плазме, холестерин ЛПВП и ЛПНП, а также триглицериды (ТГ) были измерены в Институте клинической химии и лабораторной диагностики Университетской клиники Дюссельдорфа стандартными методами.

    Гиперинсулинемический-эугликемический зажим-тест

    Для оценки чувствительности к инсулину подгруппа из 114 пациентов с диабетом 2-го и 52-го типа 1 и 29 контрольных субъектов с нормогликемией прошла зажим-тест. Ни один из участников не употреблял алкоголь в течение как минимум 24 часов, принимал пищу в течение 10–12 часов и не курил как минимум 8 часов до зажима.Пациенты также прекратили прием глюкозоснижающих препаратов как минимум на 3 дня или обычный инсулин после вечерней дозы до дня клэмп-теста (17). В рамках исследования GDS пациенты прошли тест на толерантность к глюкозе внутривенно перед клэмп-тестом (18). Клещи с гиперинсулинемией-эугликемией начинали с начальной дозы инсулина (10 мЕд [кг массы тела] -1 мин -1 в течение 10 минут) с последующей непрерывной инфузией 1,5 мЕд (кг массы тела) −1 ⋅ мин −1 , что соответствует 66 мЕ / м 2 мин (Insuman Rapid; Sanofi, Франкфурт, Германия).Концентрации глюкозы в крови измеряли каждые 5 минут и поддерживали на уровне 5 ммоль / л с помощью переменного внутривенного вливания 20% декстрозы. У здоровых контрольных субъектов использовалась примированная непрерывная инфузия инсулина (40 мЕд / м 2 мин). Показатели чувствительности к инсулину всего тела представлены как средние скорости инфузии глюкозы (значение M : мг глюкозы кг -1 ⋅ мин -1 ) на отдельные средние концентрации инсулина в плазме ( I : мЕ инсулина л −1 ) в установившемся режиме ( M / I ).

    Характеристика лейкоцитов

    Свежую венозную кровь брали утром в пробирки с натрий-гепарином от натощак и исследовали в течение 2 часов. Лейкоциты анализировали с помощью FACS и проточной цитометрии с использованием двойного лазерного цитометра FACSCalibur (Becton Dickinson, Heidelberg, Германия) и программного обеспечения Cellquest (Becton Dickinson). Вкратце, клетки крови окрашивали конъюгированными с флуоресценцией антителами в четыре разных цвета. После лизиса эритроцитов (буфер для лизиса; Becton Dickinson) и двух промывок окрашенные PBMC ресуспендировали и фиксировали с помощью CellFIX (BD Biosciences).Двадцать тысяч лимфоцитов были собраны в воротах лимфоцитов прямого / бокового рассеяния (FSC / SSC) и сохранены вместе с моноцитами и гранулоцитами. Проточный цитометр калибровали ежедневно с использованием подходящих однократно окрашенных образцов для компенсации установки, а полученные данные анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo (версия 7.6.1; TreeStar, Inc., Ashland, OR). Следующие флуоресцентно-конъюгированные антитела были использованы для идентификации популяций клеток: CD3 (Т-клетки), CD4 (Т-хелперные клетки [Th-клетки]), CD8 (цитотоксические Т-клетки [Tc-клетки]), CD14 (моноциты), CD19 (В-клетки. ), CD25 (активированные / регулирующие Т-клетки [Treg-клетки]), CD56 (естественные клетки-киллеры [NK / NKT-клетки]) (все от BD Biosciences, Гейдельберг, Германия), CD183 (клетки Th2), CD194 (клетки Th3), CD103 (интегрин на Treg-клетках) (все от BD Pharmingen, Гейдельберг, Германия) и CD127 (клетки FoxP3) (BioLegend, Сан-Диего, Калифорния).

    Статистический анализ

    Данные представлены как средние ± стандартное отклонение или как отдельные данные и медианные значения. Сравнения между группами проводились с использованием непараметрического критерия Краскалла-Уоллиса с последующим тестом Данна. ANCOVA был выполнен для сравнения групп с поправкой на потенциально мешающие переменные: возраст, пол и ИМТ. Для скорректированных парных сравнений применялась процедура закрытого тестирования. Все зарегистрированные существенные различия между группами являются результатами скорректированных анализов, если не указано иное.Были оценены непараметрические корреляции Спирмена и частичные корреляции с поправкой на возраст, пол и ИМТ. Двусторонние значения P ≤0,05 считались показывающими статистически значимые различия. Все анализы были выполнены с использованием GraphPad PRISM 4 (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния) и программного обеспечения IBM SPSS (версия 21, 2013 г .; SPSS, Чикаго, Иллинойс).

    Результаты

    Антропометрические и метаболические данные

    Пациенты с диабетом 2 типа были старше и имели более высокий ИМТ, C-Pep натощак, ОХ, ЛПНП и ТГ, но более низкие уровни ЛПВП, чем у пациентов с диабетом 1 типа и контрольной группы (Таблица 1).Пациенты с диабетом 2 и 1 типа имели более высокий уровень FBG и HbA 1c , чем контрольные субъекты. Чувствительность к инсулину всего тела ( M / I , выраженная в мг глюкозы кг -1 ⋅ мин -1 / мЕ инсулина L -1 ) была на 66% ниже у пациентов с диабетом 2 типа (0,042 ± 0,025) и на 45% ниже у диабетиков 1 типа (0,067 ± 0,035), чем у контрольных субъектов (0,122 ± 0,072; тест Краскела-Уоллиса: P <0,001; тест множественного сравнения Данна: диабет 2 типа vs.диабет 1 типа P <0,001, диабет 2 типа по сравнению с контролем P <0,001, диабет 1 типа по сравнению с контролем P <0,05).

    Количество лейкоцитов

    После корректировки на возраст, пол и ИМТ у пациентов с диабетом 2 типа было больше лейкоцитов ( P ≤ 0,001 и P ≤ 0,001), лимфоцитов ( P ≤ 0,001 и P = 0,005). ) и гранулоцитов ( P = 0,004 и P ≤ 0,001), чем у пациентов с диабетом 1 типа и контрольных субъектов, тогда как между пациентами с диабетом 1 типа и контрольными субъектами не было различий (рис.1 A – C ). Количество моноцитов было выше у пациентов с диабетом 2 типа, чем у пациентов с диабетом 1 типа ( P = 0,006), но сравнимо в контрольной группе (рис. 1 D ).

    Рисунок 1

    Подтипы лейкоцитов у пациентов с диабетом 2 типа (T2D) (треугольники), пациентов с диабетом 1 типа (T1D) (квадраты) и контрольных субъектов (Con) (кружки), проанализированные с помощью дифференциального подсчета клеток крови. Диаграммы разброса показывают индивидуальные данные с медианами; P Значения относятся к сравнению данных с поправкой на возраст, пол и ИМТ.** P ≤ 0,01, *** P ≤ 0,001.

    NK-клетки, B-клетки и T-клетки, закрытые на лимфоцитах

    NK-клетки идентифицируются по своей положительности CD56 и являются частью врожденной иммунной системы благодаря своей способности быстро лизировать инфицированные клетки при первом контакте без предварительной иммунизации. Пациенты с диабетом 2 типа имели более низкие доли CD3 CD56 + NK-клеток, чем пациенты с диабетом 1 типа ( P = 0,037) и контрольные субъекты.В общей популяции исследования NK-клетки положительно ассоциировались с возрастом ( r = 0,161, P ≤ 0,01) и отрицательно с полом ( r = -0,24, P ≤ 0,001), что указывает на более высокие значения для мужчин. CD19 + B-клетки принадлежат к адаптивной иммунной системе и отвечают за гуморальный иммунный ответ за счет продукции специфических антител. Количество В-клеток CD19 + не различалось между группами. Частота CD3 + Т-клеток, основной клеточной субпопуляции клеточно-опосредованного специфического иммунитета, была выше у пациентов с диабетом 2 типа, чем у пациентов с диабетом 1 типа ( P = 0.038), без каких-либо различий при сравнении других групп. У мужчин было меньше CD3 + Т-клеток, чем у женщин ( P ≤ 0,001) во всех группах вместе взятых (дополнительная таблица 1).

    Th-клетки, Tc-клетки и NKT-клетки

    При контакте с первым антигеном незрелые T-клетки развиваются до CD4 + Th-клеток или CD8 + Tc-клеток, которые являются ключевыми игроками в адаптивной иммунной системе. Отношение CD4 + / CD8 + можно использовать для описания иммунного баланса при иммунных нарушениях, таких как ВИЧ или аутоиммунные заболевания.В нашем исследовании доли CD4 + Th-клеток были выше ( P ≤ 0,001), тогда как доли CD8 + Tc-клеток были ниже ( P = 0,002) у пациентов с диабетом 2 типа, чем у контрольных субъектов. Эти различия были потеряны после корректировки на возраст, пол и ИМТ, в основном из-за противоположной корреляции с возрастом (CD4: r = 0,337, P <0,001; CD8: r = -0,286, P <0,001 ) (Дополнительный рис. 1). NKT-клетки действуют на стыке врожденной и адаптивной иммунной системы.После активации NKT-клетки продуцируют большое количество цитокинов (интерлейкин [IL] -2, IL-4, интерферон-γ, фактор некроза опухоли [TNF] α), а нарушение функции этого типа клеток способствует развитию аутоиммунных заболеваний. В наших исследованиях процент NKT-клеток не отличался между группами (данные не показаны). Далее Th-клетки были классифицированы на провоспалительные Th2-клетки и противовоспалительные Th3-клетки в соответствии с их поверхностными эпитопами, хемокиновыми рецепторами CXCR3 (CD183) и CCR4 (CD194).После корректировки по возрасту, полу и ИМТ доля CD183 + Th2-клеток не различалась между пациентами с диабетом 2 типа и контрольными субъектами, но была выше у пациентов с диабетом 1 типа по сравнению с контрольными субъектами ( P = 0,007) (рис. 2 А ). CD194 + Th3-клетки не различались между группами, в то время как двойные положительные CD183 + CD194 + Th-клетки чаще встречались как у диабетиков 2 типа ( P = 0,005), так и у диабетиков 1 типа ( P . ≤ 0.001), чем у контрольных субъектов.

    Рисунок 2

    A : Процент CD 183 + Th2-клеток был увеличен у пациентов с диабетом 1 типа (T1D) по сравнению с контрольными (Con) субъектами. B и C : CD4 + CD25 + активированы и CD4 + CD425 ++ Treg-клетки CD4 + Th-клеток были увеличены у пациентов с диабетом 2 типа (T2D) и пациентов с T1D по сравнению с предметы контроля. D : Гейтированные из CD25 + активированных Th-клеток, CD127 FoxP3 активированных Th-клеток были ниже по сравнению с контрольными субъектами.CD183 + провоспалительных Tc1-клеток ( E ) и CD25 + регуляторных Tc-клеток ( F ), стробированных из CD8 + Tc-клеток, были увеличены у пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с контрольными субъектами и у пациентов с диабетом 1 типа. по сравнению с контрольными субъектами. Различия между группами диабета не достигли значимости. Данные представлены в виде диаграмм разброса с медианами. P Значения относятся к сравнению скорректированных данных. * P ≤ 0,05, ** P ≤ 0.01, *** P ≤ 0,001.

    Активированные Th-клетки, Treg-клетки и FoxP3

    + Treg-клетки

    Подмножества Th-клеток (CD4 + ) были стробированы для поверхностной экспрессии CD25, α-цепи рецептора IL-2, которая экспрессируется в ассоциации с CD127, α-цепью рецептора IL-7 (14,19). По интенсивности окрашивания CD25 + различают активированные / эффекторные (CD4 + CD25 + ) и регуляторные Т-клетки (CD4 + CD25 ++ ), в то время как низкое или отрицательное окрашивание CD127 указывает на положительную внутриклеточную транскрипцию. фактор, FoxP3 (белок коробки Forkhead 3: CD4 + CD25 ++ CD127 ) (14).Регуляторные Т-клетки подавляют иммунные ответы посредством механизма, зависимого от клеточного контакта, или путем секреции цитокинов (IL-10, трансформирующий фактор роста-β). Частота CD4 + CD25 + -активированных Th-клеток была выше у пациентов с диабетом 2 типа ( P <0,001) и диабета 1 типа ( P <0,001), чем у контрольных субъектов (рис. 2 B ). ). Кроме того, подмножество Treg-клеток CD4 + CD25 ++ было немного выше у пациентов с диабетом 2 типа ( P = 0.046) и явно выше у диабетиков 1 типа ( P = 0,005) по сравнению с контрольными субъектами (рис. 2 C ). Процент FoxP3 + Treg-клеток активированных Th-клеток, как правило, был ниже при диабете 2 типа ( P = 0,052) и был ниже при диабете 1 типа ( P = 0,017) по сравнению с контрольными субъектами (рис. D ). Различные типы регуляторных иммунных клеток положительно ассоциировались с возрастом и / или ИМТ в разных когортах (дополнительная таблица 1).

    Активированные и регуляторные Tc-клетки

    CD8 + Tc-клетки были дополнительно классифицированы на CD8 + Tc1-клетки с Th2-подобными и CD8 + Tc2-клетками, известными по Th3-подобному паттерну секреции цитокинов. Хотя количество CD8 + Tc-клеток было одинаковым во всех группах после корректировки данных, провоспалительные CD8 + CD183 + Tc1-клетки чаще встречались у пациентов с диабетом 2 типа ( P ≤ 0,001) и диабетом 1 типа ( Р = 0.006), чем у контрольных субъектов (рис. 2 E ). Процент CD8 + CD25 + регуляторных Tc-клеток был также выше у пациентов с диабетом 2 типа ( P = 0,023) и диабетом 1 типа ( P = 0,007) после поправки на возраст, пол и ИМТ (рис. 2 F ). На Treg-клетках мы дополнительно исследовали экспрессию интегрина αEβ7 (CD103), трансмембранного гликопротеина типа I, связывающегося с E-кадгерином и опосредующего «возвращение» лимфоцитов к участкам воспаления.После корректировки у пациентов с диабетом 2 типа наблюдается более высокая частота CD103 + клеток CD4 + CD25 ++ Treg-клеток (3,4% против 1,7%, P = 0,045) и CD8 + CD25 + Treg-клеток (10,8% против 9,9%, P = 0,02), чем у контрольных субъектов. Не было различий между пациентами с диабетом 1 типа и контрольными субъектами (данные не показаны).

    Анализ корреляции иммунных параметров

    Из описанных 21 подгруппы иммунных клеток 16 коррелировали с возрастом, 7 — с полом и 14 — с ИМТ во всех группах вместе взятых (дополнительная таблица 1).Из-за более высокого возраста и ИМТ в начале заболевания при диабете 2 типа и в целом в группах больше мужчин, чем женщин (Таблица 1), мы провели частичный корреляционный анализ после корректировки на возраст, пол и ИМТ.

    У пациентов с диабетом 2 типа доля Treg-клеток и их подгруппы FoxP3 Treg-клеток положительно ассоциировалась с параметрами гликемии, FBG и HbA 1c . Активированные Т-клетки отрицательно коррелировали с ЛПВП и положительно с ТГ. Количество лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов показало слабую положительную корреляцию с C-Pep.Кроме того, M / I был положительно связан с Т-клетками и CD103 + Treg-клетками ( r = 0,190, P = 0,046 и r = 0,366, P ≤ 0,001). Все корреляции между иммунными клетками и параметрами метаболизма показаны в таблице 2.

    Таблица 2

    Корреляции между подмножествами иммунных клеток и метаболическими параметрами

    У пациентов с диабетом 1 типа количество моноцитов положительно связано с M / I ( r ). = 0.469, P = 0,003) (дополнительный рисунок 2) и отрицательно с HDL ( r = -0,364, P ≤ 0,05), в то время как общее количество лейкоцитов и лимфоцитов не коррелировало с метаболическими параметрами. Количество гранулоцитов положительно связано с C-pep. Частота CD3 + Т-клеток отрицательно связана с ЛПВП и положительно с ТГ. CD4 + Th-клетки положительно коррелировали, а CD8 + Tc-клетки отрицательно коррелировали с TC. Противовоспалительные клетки CD194 + Th3 и дважды положительные CD183 + клетки CD194 + Th, но не клетки Treg, были положительно связаны с HbA 1c .Все корреляции между иммунными клетками и метаболическими параметрами у пациентов с диабетом 1 типа показаны в таблице 2.

    Наконец, M / I отрицательно коррелировал с FBG ( r = -0,352, P ≤ 0,001), HbA 1c ( r = -0,235, P = 0,013), C-Pep ( r = -0,36, P ≤ 0,001) и TG ( r = -0,298, P ≤ 0,001), но положительно с HDL ( r = 0,367, P ≤ 0.001) у пациентов с диабетом 2 типа, но не у пациентов с диабетом 1 типа.

    Выводы

    Это исследование демонстрирует повышенную регуляцию клеточной иммунной активности у пациентов с сахарным диабетом 2 и 1 типа с метаболическим контролем, несмотря на короткую продолжительность заболевания. Давний диабет 2 типа часто сопровождается субклиническим воспалением (20,21). Хотя наши данные об увеличении общего количества лейкоцитов, а также количества лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов у пациентов с впервые возникшим диабетом 2 типа согласуются с недавним метаанализом (6), наше исследование расширяет эти наблюдения, демонстрируя отчетливую связь лейкоцитов с метаболические параметры.

    Мы сообщаем, что общее количество лейкоцитов при диабете 2 типа положительно связано с ИМТ, C-Pep и LDL, а количество моноцитов отрицательно коррелирует с FBG. Еще более интересным является положительная корреляция внешней гликемии (по оценке FBG и HbA 1c ) с противовоспалительными CD4 + CD25 ++ Treg-клетками и CD4 + CD25 ++ CD127 ячеек FoxP3. Регулирование поглощения и использования питательных веществ критически важно для контроля количества и функции иммунных клеток (19).В то время как покоящиеся Т-клетки в основном используют окислительное фосфорилирование для выработки АТФ, они переключаются с фосфорилирования глюкозы, аминокислот и жирных кислот на более гликолитический метаболизм во время активации Т-клеток, выработки цитокинов и развития памяти (22). Следует отметить, что субпопуляции CD4 + Т-клеток демонстрируют отчетливые метаболические различия в том, что Treg-клетки являются наименее гликолитическим типом Т-клеток CD4 + , но обладают более высоким окислением липидов и потенциалом митохондриальной мембраны (22).В нашем исследовании процент регуляторных Т-клеток положительно коррелирует с параметрами гликемии, но не липидемии. Как сообщается, снижение уровня глюкозы с помощью лекарств или хирургического бандажа желудка может снизить количество лейкоцитов и улучшить иммунно-клеточное воспаление (23,24). Взятые вместе, наблюдаемая положительная связь Treg-клеток с FBG и HbA 1c согласуется с утверждением о том, что гипергликемия специфически влияет на иммунную систему при диабете 2 типа.

    У наших пациентов с диабетом 2 типа чувствительность к инсулину положительно коррелировала с молекулой адгезии CD103 на регуляторных Th-клетках.Инсулинорезистентность, определяемая сниженным выводом глюкозы ( M / I ) в скелетные мышцы и печень, не только типична для диабета 2 типа, но также может возникать при длительном диабете 1 типа (25, 26). Не только хронический уровень глюкозы в крови (токсичность глюкозы) (27), но и повышение уровня липидов (липотоксичность) вызывает резистентность к инсулину при обоих типах диабета (28). Здесь мы подтверждаем обратную связь гликемии с M / I для недавно развившегося диабета 2 типа, о котором ранее сообщалось в основном для более длительного диабета (29,30).Отсутствие таких взаимосвязей в нашей когорте диабетиков 1 типа, вероятно, связано с короткой продолжительностью гипергликемии до начала заболевания, в то время как субклиническая гипергликемия обычно существует задолго до клинических проявлений диабета 2 типа. Кроме того, субклиническое воспаление может способствовать развитию инсулинорезистентности при диабете 2 типа (30,31), но о его роли и влиянии аутоиммунитета на диабет 1 типа известно меньше (32).

    Настоящее исследование не рассматривает сывороточные концентрации цитокинов.Интересно, что недавний анализ показал, что оценка воспаления, полученная на основе провоспалительных цитокинов плазмы, IL-6, TNFα, остеопонтина, фракталкина, MCP-1 и противовоспалительного адипонектина, обратно пропорциональна чувствительности к инсулину. Оценка воспалительного процесса независимо предсказывала уровень глюкозы в плазме натощак и инсулинорезистентность у пациентов с диабетом 2 типа с высокой чувствительностью и специфичностью (33). Эти результаты подтверждаются нашими выводами о большей доле Т-клеток и активированных Th и Tc-клеток у пациентов с диабетом 2 типа.Кроме того, пациенты с диабетом 1 типа показали более высокую инсулинорезистентность и имели повышенное количество активированных Th и Tc-клеток, чем контрольные субъекты. Следует отметить, что исследования на мышах предполагают взаимодействие между действием инсулина, TNFα-превращающим ферментом и TNFα (34).

    В нашей когорте пациентов с диабетом 2 типа низкий уровень ЛПВП и высокий уровень ТГ ассоциированы с активированными CD4 + CD25 + Т-клетками в соответствии с провоспалительным состоянием. Липиды, особенно жирные кислоты, могут напрямую подавлять продукцию цитокинов, специфичных для клонов, в различных субпопуляциях Т-клеток (22).Кроме того, низкий уровень ЛПВП и высокий уровень ТГ отражают дислипидемический профиль, типичный для инсулинорезистентных состояний. Восстановление и накопление липидов в тканях, не содержащих жировой ткани, таких как скелетные мышцы, также может происходить при плохо контролируемом диабете 1 типа (35) и может вызывать нарушение регуляции клеточного метаболизма и функции (28). Это может сосуществовать с нарушением адаптации митохондриальной функции к преобладающим метаболическим состояниям при диабете 2 типа (36), а также у инсулинорезистентных пациентов с плохо контролируемым диабетом 1 типа (26).Таким образом, более низкая способность к окислению липидов и накоплению токсичных липидных промежуточных продуктов, таких как диацилглицерины, церамиды или ацилкарнитины, может нарушать не только передачу сигналов инсулина, но и функциональность иммунных клеток, обычно при диабете 1 и 2 типа.

    Пациенты с диабетом 1 типа имели более высокую долю провоспалительных клеток Th2, чем контрольные субъекты, наряду с более высокими активированными субпопуляциями CD4 + CD25 + Th-клеток. Это соответствует функции Т-клеток по разрушению инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы при диабете 1 типа (37).В отличие от пациентов с сахарным диабетом 2 типа, количество лейкоцитов не различается между диабетом 1 типа и здоровыми людьми. Мы обнаружили, что CD3 + Т-клетки положительно связываются с ТГ и отрицательно с ЛПВП у пациентов с диабетом 1 типа. Кроме того, TC положительно связывается с клетками CD4 + Th и отрицательно с клетками CD8 + Tc, что указывает на влияние метаболизма холестерина на адаптивную иммунную систему. Эти данные также указывают на повышенную регуляцию провоспалительного состояния с более высоким ОХ и более низким уровнем ЛПВП у пациентов с диабетом 1 типа, аналогично нашим результатам при диабете 2 типа, но с участием других иммунных клеток.Изменения липидного гомеостаза имеют решающее значение для роста, активации и функционирования Т-клеток, поскольку метаболические потребности Т-клеток резко возрастают после активации за счет перехода от окисления липидов к синтезу липидов для создания мембран, обеспечивающих рост клеток (22).

    Кроме того, мы обнаружили положительную корреляцию между чувствительностью к инсулину и количеством циркулирующих моноцитов у пациентов с диабетом 1 типа. Эти данные подтверждают недавно опубликованное предположение о том, что пониженные моноциты крови и повышенные нейтрофилы могут быть дополнительными биомаркерами инсулинорезистентности при диабете 1 типа (38).Следует отметить, что в то время как в этом исследовании инсулинорезистентность оценивалась по суррогатным маркерам соотношения талии и бедер, гипертензии и HbA 1c (38), настоящая ассоциация основана на прямом измерении чувствительности к инсулину с использованием стандартного гиперинсулинемико-эугликемического зажима. . Моноциты являются клетками-предшественниками макрофагов, которые вместе с CD8 + Т-клетками являются первыми клетками, обнаруженными в воспаленной ткани поджелудочной железы во время развития заболевания (39). После активации они секретируют повышенный уровень провоспалительных цитокинов (40).Корреляция изменений клеток врожденного иммунитета с инсулинорезистентностью может служить иллюстрацией того, что не только метаболические, но и клеточные факторы играют роль в патогенезе инсулинорезистентности при диабете 1 типа и наоборот.

    У нашего исследования есть сильные и слабые стороны. Мы применили протокол проточной цитометрии, используя свежую цельную кровь и избегая разделения фиколла или других процедур in vitro, тем самым минимизируя измененную поверхностную экспрессию фенотипических маркеров. Перспективная установка с использованием свежей крови позволила измерить окружающие метаболические параметры и иммунные клетки у пациентов с обширными метаболическими характеристиками.С другой стороны, кросс-секционный дизайн нашего исследования не позволяет делать выводы о долгосрочном течении болезни. Кроме того, иммунные клетки не были фенотипированы при стимуляции островковыми антигенами или другими функциональными стимулами врожденных или адаптивных иммунных клеток, и мы не исследовали инфильтрирующие клетки из эндокринной поджелудочной железы или жировой ткани.

    В заключение, это исследование демонстрирует, что диабет как 1-го, так и 2-го типа демонстрирует повышенную иммунную активацию по сравнению с людьми с нормогликемией.Однако подтипы иммунных клеток существенно различаются у пациентов с диабетом 1 и 2 типа. При диабете 2 типа более высокое количество лейкоцитов присутствует на фоне более низкой доли защитных NK-клеток врожденной иммунной системы и обычно активированного паттерна адаптивной иммунной системы. Гипергликемия была наиболее ярким параметром, модулирующим структуру иммунных клеток. При диабете 1 типа количество лейкоцитов не увеличивалось, но характеризовалось общей активацией адаптивного иммунитета и корреляцией количества моноцитов с инсулинорезистентностью.

    Информация о статье

    Благодарности. Авторы благодарят всех людей за участие в этом исследовании и профессора Боэге из Института клинической химии и лабораторной диагностики за предоставление некоторых стандартных лабораторных анализов в Университетской клинике Дюссельдорфа.

    Финансирование. Это исследование было частично поддержано Немецким центром исследований диабета.

    Двойственность интересов. N.C.S. в настоящее время находится в отпуске и работает в Lilly Deutschland GmbH.О других потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

    Авторские взносы. B.M.-H. разработал исследование, изучил данные, рассчитал статистику, создал таблицы и графики, написал рукопись и критически рассмотрел рукопись. Р.Р. разработал исследование, исследовал данные, рассчитал статистику, создал таблицы и графики и критически рассмотрел рукопись. B.N., C.K., S.K., M.-C.S. и J.S. выполнил клиническую характеристику добровольцев и критически рассмотрел рукопись.J.R. дал советы по статистическому анализу и критически рассмотрел рукопись. N.C.S. и M.R. разработали исследование, внесли свой вклад в анализ данных и обсуждение, а также написали, отредактировали и критически рассмотрели рукопись. M.R. является гарантом этой работы и, как таковой, имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Предварительная презентация. Части этого исследования были представлены в виде тезисов на 50-м Конгрессе Немецкого диабетического общества, Берлин, Германия, 28–31 мая 2014 г.

    Приложение

    В группу GDS входят Х. Аль-Хасани, Дж. Эккель, Г. Джани, К. Гердер, А. Икс, Й. Коцка, К. Мюссиг, Б. Новотны, П. Дж. Новотны, В. Ратманн. , J. Rosenbauer, P. Schadewaldt, NC Schloot, J. Szendroedi, D. Ziegler и M. Roden (докладчик).

    • Получено 2 февраля 2014 г.
    • Принято 13 апреля 2014 г.
    • © 2014 Американской диабетической ассоциацией. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена.

    Политика бронирования Delta GDS

    Дубликаты бронирований

    Запрещены все повторяющиеся бронирования, созданные одним подписчиком GDS, в том числе:

    • Несколько маршрутов для любого количества пассажиров с одинаковым именем пассажира, идентичные маршруты или нет
    • Резервирование одного или нескольких мест на одном или разных рейсах на один и тот же период времени, независимо от класса обслуживания или формата, используемого для бронирования

    Кроме того, создание резервирования, в котором его невозможно использовать в каждом сегменте, созданном в одном или нескольких PNR или GDS, запрещено.Вы можете увидеть примеры применения платы за повторяющиеся сегменты, щелкнув ссылку в предыдущей таблице.

    Обратите внимание: Чтобы обеспечить наиболее точную информацию о наличии мест, доступную для всех наших клиентов, начиная с 14 февраля 2011 г. Delta отменит все повторяющиеся бронирования, как только они будут обнаружены; инвентарь в этих бронированиях будет возвращен в доступность.

    Номер SkyMiles, необходимый для предотвращения отмены

    Delta признает, что существуют ситуации, когда два пассажира с одинаковым именем могут путешествовать по одному и тому же маршруту (т.е. отец / сын с таким же именем) в другой резервации. Даже если бронирование оформлено на билет, убедитесь, что оба пассажира зарегистрированы в программе SkyMiles, и введите соответствующий номер SkyMiles каждого пассажира в PNR, чтобы предотвратить отмену.

    Штрафы за нарушение правил

    Нарушения в размере 10 долларов США теперь будут выставляться на уровне сегмента, а не пассажира на уровне сегмента. Счет за сегмент будет выставлен из расчета 10 долларов США за сегмент, независимо от того, есть ли в сегменте 1 или более пассажиров.

    В приведенных ниже примерах подробно показано, как рассчитывается комиссия в размере 10 долларов за сегмент:

    Полужирным шрифтом CANCELED обозначены сегменты, отмененные Delta, жирным шрифтом KEPT обозначены сегменты, которые остаются активными в PNR.

    Запрещены все повторяющиеся бронирования, созданные одним подписчиком GDS, в том числе:

    • Несколько маршрутов для любого количества пассажиров с одинаковым именем пассажира, идентичные маршруты или нет
    • Резервирование одного или нескольких мест на одном или разных рейсах на один и тот же период времени, независимо от класса обслуживания или формата, используемого для бронирования
    • Создание фиктивных бронирований, при которых поездка невозможна по логике
    • Дубликаты, созданные в одном PNR или путем создания нескольких PNR
    PNR Примеры повторяющихся сегментов в одном PNR:
    Мульти Аэропорт Сити

    1 DL5070Y 02JAN5 ATLJFK HK1 830A 1045A — ОТМЕНЕНО
    2 DL 904Y 02JAN5 ATLLGA HK1 840A 1108A — KEPT
    ** Пассажир не может быть подтвержден как для дублирования JFK, так и для LGA
    ** сегмент

    Несколько дат полета

    1 DL5070Y 02JAN5 ATLJFK HK2 830A 1045A — ОТМЕНЕНО
    1 DL5070Y 03JAN5 ATLJFK HK2 830A 1045A — KEPT
    ** 10 Пассажир не может быть подтвержден в течение нескольких дней полета при дублировании
    долларов ** сегмент

    Другая точка подключения

    1 DL1094Y 2JAN5 ATLCVG HK4 650A 815A — ОТМЕНЕНО
    2 DL1743Y 2JAN5 CVGLAX HK4 855A 1032A — ОТМЕНЕНО
    3 DL 935Y 2JAN5 ATLLAX HK4 71396 Пассажирское соединение 913EP с прямым соединением 846 ** не может быть подтверждено ** — прямое соединение 913A 846 с пассажирским двигателем не может быть подтверждено ** рейсы
    ** За два дублированных сегмента (ATL-CVG и CVG-LAX) взимается сбор в размере 20 долларов США

    Перекрывающиеся сегменты

    1 DL4630Y 02JAN5 STLATL HK1 948A 1225P — ОТМЕНЕНО
    2 DL4675Y 02JAN5 STLATL HK1 1155A 237P — KEPT
    3 DL 82Y 02JAN5 ATLJFK HK141396 на нескольких рейсах может не быть подтвержденным пассажирским рейсом 913P на нескольких рейсах 913P на нескольких рейсах
    913P 456P
    ** В результате взимается комиссия в размере 10 долларов США за один дублированный сегмент (STL-ATL)

    Различные классы обслуживания

    1 DL 904Y 02JAN5 ATLLGA HK1 840A 1108A — ОТМЕНЕН
    2 DL 904B 02JAN5 ATLLGA HK1 840A 1108A — KEPT
    ** Пассажир не может быть подтвержден в нескольких классах обслуживания на одном или разных рейсах
    ** Результаты в комиссия в размере 10 долларов США за один дублированный сегмент (ATL-LGA)

    PNR Примеры повторяющихся сегментов в PNR с одним и тем же номером IATA:

    Пассажир Смит забронировал рейс AMS-JFK туда и обратно в локаторе рекордов ABCDEF.Пассажир не может быть подтвержден в других PNR на близлежащие периоды времени.

    Оригинальное бронирование

    ЛОКАТОР ЗАПИСИ DL ABCDEF
    1. 1SMITH / JOHNMR
    SWI1GGHIJKL / XXXX / 12345678 / AMS
    1 DL 81U 09JUN1 AMSJFK HK1 1240P 255P — ОТМЕНЕН
    FAIL
    2 DL 80U 16JUN1
    2 DL 80U 16JUN1
    2 DL 80U 16JUN1
    2 DL 80U 16JUN1 -OSIDL CTCT Туристическое агентство Delta 404-123-4567

    Альтернативные даты поездки

    ЛОКАТОР ЗАПИСИ DL GHIJKL
    1. 1SMITH / JOHNMR
    SWI1GLMNOPQ / XXXX / 12345678 / AMS
    1 DL 81U 10JUN3 AMSJFK SS1 1240P 255P — KEPT
    913 SS54
    913 KEPT
    913 SS54 1 DL 80U1 9JUN1 9JUN1 9JUN1 9JUN1 9136 913 SS54 2 DL 80FK 9JUN1 9JUN1 9JUN1 JUN1 -OSIDL CTCT Туристическое агентство Delta 404-123-4567
    ** Пассажир не может быть подтвержден на альтернативные даты поездки при наличии первоначального бронирования
    ** В результате взимается сбор в размере 20 долларов США за два дублированных сегмента (AMS-JFK и JFK -AMS)

    ИЛИ

    Альтернативный маршрут

    DL ЗАПИСЬ ЛОКАТОР MNOPQR ETKT ПОДХОДЯЩИЙ
    1.1SMITH / JOHNMR
    SWI1GRSTUVW / XXXX / 12345678 / AMS
    1 DL 81U 09JUN1 AMSJFK HK1 1240P 255P — KEPT
    2 ARNK
    3 DL 141Y 17JUNT BRUJFK SS1 K 200P может не подтверждаться — пассажир K 200P не может быть подтвержден альтернативный маршрут с сохранением первоначального бронирования
    ** В результате взимается плата в размере 20 долларов за два дублированных сегмента (AMS-JFK и JFK-AMS)

    GDS 73 — Еженедельные онлайн-инструкции по цифровой фотографии, осень 2021 г.

    Задание 2 — Исследование локации — Основное задание:
    Документируйте 1 сцену в помещении и 1 сцену на открытом воздухе с 5 качественными изображениями каждая .Итак, вы должны показать 2 разных локации по 5 снимков в каждой. Получите как можно больше из каждого места, продумав все возможные изображения, а затем выберите лучшее 10. Также см. Дополнительную оценку ниже.

    Поместитесь в 2 места и сделайте снимки только тех объектов, которые вы можете видеть с того места, где стоите, не расхаживая по сторонам. Опять же, поскольку из-за Covid-19 вы можете находиться в ограниченной среде, вы можете выбрать безопасные и доступные места, например, дома или где бы вы ни находились.Пожалуйста, НЕ нужно рисковать или нарушать какие-либо правила, чтобы найти оба места. Дом в порядке, если это работает.

    Требования:

    • Добавьте четкие диагональные линии как минимум в 4 изображения. Диагональные линии могут добавить динамической энергии вашим изображениям, помочь направить взгляд зрителя и создать глубину.
    • Не включайте людей в это.
    • Убедитесь, что вы получаете 10 качественных изображений.
    • Кроме того, всегда обязательно снимайте новые оригинальные изображения для каждого задания.Пожалуйста, не сдавайте старые изображения, которые могут соответствовать заданию .

    Дополнительные подсказки:

    • Можно двигаться вверх или вниз (приседать).
    • Действительно осмотритесь! Измените свою точку зрения. Вы можете развернуться, опуститься ниже, направить вверх или вниз и т. Д.
    • При слабом освещении можно использовать штатив в помещении, чтобы не было размытия из-за дрожания камеры. Посмотрите видео «Преимущества и использование штатива» (видео на Youtube) для получения дополнительной информации о штативах.
    • Вы также можете использовать зум на вашем объективе, если хотите.
    • Обращайте пристальное внимание на кадрирование, композицию и экспозицию.
    • Попробуйте создать изображения, которые вам нравятся, а также изображения, которые, по вашему мнению, могут понравиться другим.
    • Подумайте о настройках камеры для каждого снимка (если у вашей камеры есть ручное управление).
      • f-ступень (диафрагма)
      • выдержка
      • ISO
      • режим съемки (ручной, с приоритетом диафрагмы и т. Д.)
      • общее фокусное расстояние (широкоугольное, обычное или телефото)
      • Эти условия находятся в вашем чтении и на странице условий.
      • Поэкспериментируйте с элементами управления вашей камеры.
      • Поэкспериментируйте с разными углами, фокусным расстоянием, диафрагмой (если возможно) и выдержкой (если возможно).
    • Постарайтесь снять хотя бы одно изображение, используя каждую из следующих настроек (если ваша камера это позволяет).
      Посмотрите видео с прошлой недели, посмотрите видео о режимах экспозиции и страницу условий для описания некоторых из этих режимов экспозиции.
      • приоритет диафрагмы
      • приоритет выдержки
      • ручная экспозиция
      • ручная фокусировка

    Взгляните на несколько примеров. Скачать примеры здесь. Это немного другая версия этого задания, где фотографы перемещались между кадрами.На этот раз вы не будете двигаться (кроме движения вверх и вниз.

    • Чтобы сдать:
    • Не создавать веб-галерею для этого задания. Вы просто превратите отдельные файлы. (подробности см. Ниже)
    • Измените размер изображений до максимального размера шириной 1000 пикселей или высотой 1000 пикселей (посмотрите видео Обработка изображений и переименование файлов с помощью Bridge и Photoshop ) и сохраните их в формате jpeg с настройкой качества 7 .
      • Если вы не измените размер до этого размера, Canvas может не загрузить файл.
      • ПРИМЕЧАНИЕ. Теперь обработчик изображений можно найти в Photoshop, перейдя в меню «Файл», а затем в сценарии. Он больше не доступен в Bridge с Spr 18.
        Диалог экспорта в Lightroom находится в меню файлов.
      • Вы также можете импортировать в Lightroom Classic вместо Bridge и экспортировать из Lightroom Classic, следуя процедурам в видео Импорт и экспорт файлов с помощью Lightroom .Используйте тот же размер 1000×1000 пикселей, что и выше, в окне экспорта, но используйте качество 70 вместо 7 (ползунок качества Lightroom устанавливается на 100!)
    • Убедитесь, что ваши изображения названы так:
      firstname_lastname_assign2_datecreated_imagenumber.jpg
      • Посмотрите видео об обработке изображений для быстрого переименования файлов
      • Конечно, используйте свое имя и дату.
      • Убедитесь, что ваше имя указано на каждом изображении.
    • Поместите 10 изображений только в папку с именем firstname_lastname_assign2 (используйте свое имя), заархивируйте папку и перетащите их в раскрывающееся окно Canvas для назначения.
      • Чтобы включить назначения с несколькими файлами или папками, лучше всего поместить все файлы в папку и заархивировать ее. Важно правильно назвать вашу папку ДО того, как вы заархивируете ее для отправки, чтобы я знал, кто это за папка. Назовите вашу папку следующим образом: firstname_lastname_assignX , где X — номер назначения. Затем, когда вы заархивируете папку, я буду знать, что она ваша. Чтобы заархивировать папку: Чтобы заархивировать папку на ПК, создайте папку со своим именем, например, firstname_lastname_assignX, и поместите в нее нужные файлы, затем щелкните правой кнопкой мыши, выберите «отправить» и, наконец, «сжимает (zip) папку. «. На Mac щелкните папку или щелкните правой кнопкой мыши папку и выберите сжатие. Не забудьте присвоить папке имя перед ее сжатием, чтобы я мог видеть, кто это, в несжатом виде.
    • Необязательно: опубликуйте свой любимый снимок в помещении и любимый снимок на улице в свою учетную запись flickr и добавьте их на страницу группы:

    SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

    Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

    Пожалуйста, объявите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, чтобы включить в него информацию о компании.

    Чтобы узнать о передовых методах эффективной загрузки информации с SEC.gov, в том числе о последних документах EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации свяжитесь с opendata @ sec.губ.

    Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

    Код ссылки: 0.7ecef50.1635
    8.a970c11

    Дополнительная информация

    Политика безопасности в Интернете

    Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная служба оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

    Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 USC §§ 1001 и 1030).

    Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других пользователей к SEC.содержание правительства. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

    Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период. Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.губ. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

    Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

    Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

    Grand Forward Hotel — First Class Panchiao, отели Тайваня — Коды бронирования GDS: Travel Weekly

    Классификация
    6 Первый класс
    долл. США)
    Комиссия Комнаты Тарифы
    111 105–184 долл. США (

    Обзор

    Расположен недалеко от центра Тайбэя и недалеко от станции Ban Chiao, дальневосточного департамента и книжного магазина Eslite.

    • Детали
    • Год постройки: 2008
    • Год последнего ремонта: 2010
    • Время заселения: 15:00
    • Время выезда: 12:00
    • Кол-во этажей: 13
    • Коды GDS отеля Grand Forward
    • Amadeus GDS: FG TPEGFH
    • Galileo / Apollo GDS: FG F8247
    • Sabre GDS: FG 223809
    • WorldSpan GDS: FG TPEGF

    Гранд Форвард Отель Тарифы и Политика

    • Тарифная политика: Ежедневно в долларах США
    • Стандартный номер: от 105 до 184 долларов США
    • Кредитные карты: Принимаются кредитные карты
    • Политика бронирования: Бронирование должно быть гарантировано кредитной картой
    • Включенное питание: континентальный план

    Удобства в номере отеля Grand Forward

    Удобства есть во всех номерах, если не указано иное.

    • Кондиционер
    • Ежедневная уборка
    • Мини-бар
    • Номера для некурящих
    • Телефон
    • Холодильник
    • Сейф (в номере)
    • Кабельное / спутниковое телевидение
    • Телевидение
    • Доступ в Интернет (высокоскоростной и беспроводной)

    Гранд Форвард Отель Отдых

    • Действия на объекте
    • Клуб здоровья
    • Спа / массаж

    Grand Forward Hotel Гостиничные услуги и удобства

    • Услуги для гостей
    • Прокат автомобилей
    • Обмен валюты
    • Прачечная
    • Прачечная / химчистка
    • Бесплатная парковка на территории
    • Обслуживание в номерах
    • Доступ в Интернет в общих зонах (высокоскоростной и беспроводной)

    Исследование алгоритмов графа поиска пути | Томаз Братанич

    Глубокое погружение в алгоритмы поиска пути, доступные в библиотеке Neo4j Graph Data Science

    В первой части серии мы построили граф знаний о памятниках, расположенных в Испании, с помощью WikiData API.Теперь мы наденем наши очки для анализа графических данных и исследуем различные алгоритмы поиска пути, доступные в библиотеке Neo4j Graph Data Science. В довершение всего мы рассмотрим решение проблемы Санта-Клауса методом грубой силы. Теперь вы можете задаться вопросом, что такое проблема Санта-Клауса. Это вариант задачи коммивояжера, за исключением того, что мы не требуем, чтобы решение заканчивалось в том же городе, в котором оно началось. Это из-за способности Санта-Клауса искривлять пространственно-временной континуум и мгновенно возвращаться к Северному полюсу, как только он закончит доставлять вкусности.

    Повестка дня

    1. Вывести пространственную сеть памятников
    2. Загрузить спроецированный граф в памяти с помощью шифро-проекции
    3. Алгоритм слабосвязанных компонентов
    4. Алгоритм кратчайшего пути
    5. Алгоритм k-кратчайшего пути Йена
    6. Алгоритм кратчайшего пути из одного источника
    7. Алгоритм минимального остовного дерева
    8. Алгоритм случайного блуждания
    9. Задача коммивояжера
    10. Заключение

    Вывести пространственную сеть памятников

    В настоящее время у нас нет прямых отношений между памятниками на нашем графике.Однако у нас есть их местоположение с помощью GPS, что позволяет нам определять, какие памятники находятся поблизости. Таким образом, мы можем вывести пространственную сеть памятников.

    Процесс очень похож на определение сети подобия. Обычно мы не хотим получить полный граф, в котором каждый узел связан со всеми остальными. Это нарушит цель демонстрации алгоритмов поиска пути, поскольку кратчайший путь между любыми двумя узлами всегда будет прямой линией, которая будет представлена ​​как прямая связь между двумя узлами.В нашем случае мы свяжем каждый памятник с пятью ближайшими памятниками, которые находятся менее чем в 100 километрах от нас. Эти два числа совершенно произвольны. Вы можете выбрать любой другой в зависимости от вашего сценария.

     MATCH (m1: Monument), (m2: Monument) 
    WHERE id (m1)> id (m2)
    С m1, m2, distance (m1.location_point, m2.location_point) как расстояние
    ORDER BY Distance ASC
    WHERE расстояние <100000
    С m1, собрать ({узел: m2, distance: distance}) [.. 5] как ближайший
    UNWIND ближайший как около
    С m1, near, near.узел как ближайший_узел
    MERGE (m1) - [m: NEAR] - (ближайший_узел) SET m.distance = near.distance

    Загрузите спроецированный граф в памяти с цифровой проекцией

    Давайте просто быстро обновим, как работает библиотека GDS .

    Изображение заимствовано из официальной документации.

    Конвейер графической аналитики состоит из трех частей. В первой части загрузчик графов считывает сохраненный граф из Neo4j и загружает его как спроецированный граф в памяти. Мы можем использовать либо родную проекцию, либо шифрованную проекцию для загрузки спроецированного графа.На втором этапе мы последовательно выполняем алгоритмы графа. Мы можем использовать результаты одного графического алгоритма в качестве входных данных для другого. И последнее, но не менее важное: мы сохраняем или транслируем результаты обратно в Neo4j.

    Здесь мы будем использовать проекцию шифра для загрузки графа в памяти. Я предлагаю вам взглянуть на официальную документацию, чтобы узнать больше о том, как это работает. В операторе узла мы опишем все памятники на нашем графике и добавим их архитектурный стиль в качестве метки узла. Добавление настраиваемой метки узла позволит нам фильтровать узлы по архитектурному стилю во время выполнения алгоритма.В заявлении о взаимосвязи мы опишем все связи между памятниками и включим свойство расстояния, которое мы будем использовать в качестве веса отношения.

     CALL gds.graph.create.cypher ('монументы', 
    'MATCH (m: Monument) - [: ARCHITECTURE] -> (a)
    RETURN id (m) as id, collect (a.name) as label ',
    ' MATCH (m1: памятник) - [r: NEAR] - (m2: памятник)
    RETURN id (m1) как источник, id (m2) как цель, r.distance как расстояние ')

    Слабосвязанный компонент алгоритм

    Хотя алгоритм слабосвязных компонентов не является алгоритмом поиска пути, он является частью почти любого анализа графов.Он используется для поиска отключенных компонентов или островов на нашем графике. Начнем с запуска режима алгоритма stats .

     CALL gds.wcc.stats ('памятники') 
    YIELD componentCount, componentDistribution

    Результаты

    Результаты статистики слабосвязанных компонентов

    В нашей сети памятников есть шесть отдельных компонентов. Результаты типичны для реального набора данных. У нас есть единственный суперкомпонент, который содержит 98% всех узлов и пару крошечных островков, плавающих вокруг.Давайте рассмотрим более мелкие компоненты.

     CALL gds.wcc.stream ('монументы') 
    YIELD nodeId, componentId
    WITH componentId, gds.util.asNode (nodeId) в качестве узла
    OPTIONAL MATCH (node) - [: IS_IN * 2..2] -> (состояние)
    RETURN componentId,
    count (*) как component_size,
    collect (node.name) как памятников,
    collect (own state.id) как состояние
    ORDER BY component_size DESC
    SKIP 1

    Результаты

    Меньшие слабосвязанные компоненты members

    Три из пяти небольших компонентов расположены на Канарском архипелаге, а один — на Балеарских островах, в частности, на Майорке.С помощью приложения Neomap, разработанного Эстель Шифо, мы можем визуализировать компоненты Канарского архипелага на карте.

    Один компонент охватывает два памятника на Фуэртевентуре и Лансароте. Второй состоит из пары памятников, расположенных на Тенерифе и Гран-Канарии. Слева — единственный памятник на острове Эль Йерро. Это отдельные компоненты, потому что между ними нет связи. Отсутствие связи между компонентами означает, что они находятся на расстоянии более 100 километров, потому что это порог, который мы выбрали при построении пространственной сети.

    шт. Если вам нравятся какие-либо водные развлечения, настоятельно рекомендую посетить Канарские острова.

    Алгоритм кратчайшего пути

    Первый алгоритм графа поиска пути, который мы будем использовать, — это алгоритм кратчайшего пути. Он находит кратчайший взвешенный путь между двумя узлами. Мы определяем начальный узел и конечный узел и указываем, какое свойство веса отношения должен учитывать алгоритм при вычислении кратчайшего пути.

     MATCH (s: Памятник {name: 'Iglesia de Santo Domingo'}), 
    (e: Памятник {name: 'Colegiata de Santa María de Piasca'})
    CALL gds.alpha.shortestPath.stream ('памятники', {
    startNode: s,
    endNode: e,
    RelationsWeightProperty: 'distance'})
    YIELD nodeId, cost
    RETURN gds.util.asNode (nodeId) .name как памятник, стоимость

    Результаты

    Стоимость выражается как расстояние в метрах. Мы можем визуализировать кратчайший путь с немного измененной версией Neomap. Я настроил всплывающее окно памятника, чтобы включить его изображение и архитектурный стиль.

    Вы могли заметить, что мы пропускаем памятник Санта-Крус-де-Кангас-де-Они, который расположен в центре справа на изображении.Небольшой объезд приведет к более длинному пути, чем просто пересечение по прямой от Иглесиа-де-Сан-Эметерио до Санто-Торибио-де-Льебана.

    Что, если бы мы хотели спланировать поездку для архитектурного класса и по пути посетить только памятники, на которые повлияла готическая или романская архитектура? С помощью библиотеки GDS очень легко спланировать такую ​​поездку, так как мы можем отфильтровать, какие узлы может посещать алгоритм, с помощью параметра nodeLabels .

     MATCH (s: Памятник {name: 'Iglesia de Santo Domingo'}), 
    (t: Памятник {name: 'Colegiata de Santa María de Piasca'})
    CALL gds.alpha.shortestPath.stream ('памятники', {
    startNode: s,
    endNode: t,
    RelationsWeightProperty: 'distance',
    nodeLabels: ['Готическая архитектура', 'Романская архитектура']})
    YIELD nodeId, cost
    ВОЗВРАТ gds.util.asNode (nodeId) .name как памятник, стоимость

    Результат

    На этот раз маршрут немного отличается, поскольку алгоритм может посещать только памятники, на которые оказали влияние готический или романский архитектурный стиль.

    Алгоритм k-кратчайшего пути иен

    Мы научились вычислять кратчайший взвешенный путь между парой узлов.Что, если бы мы были более осторожными туристами и хотели бы найти три самых коротких пути? Всегда полезно иметь запасной план на случай, если в пути может случиться что-то неожиданное. В этом сценарии мы могли бы использовать алгоритм кратчайшего k-пути Йены. Синтаксис почти идентичен алгоритму кратчайшего пути, за исключением добавленного параметра k , который определяет, сколько кратчайших путей мы хотели бы найти.

     MATCH (s: Памятник {name: 'Iglesia de Santo Domingo'}), 
    (t: Памятник {name: 'Colegiata de Santa María de Piasca'})
    CALL gds.alpha.kShortestPaths.stream ('памятники', {
    startNode: s,
    endNode: t,
    k: 3,
    RelationsWeightProperty: 'distance'})
    YIELD index, nodeIds, стоимость
    RETURN index, [nodeId in nodeIds | gds.util.asNode (nodeId) .name] как памятники, apoc.coll.sum (cost) as total_cost

    Результаты

    Результаты алгоритма k-кратчайшего пути йен

    Три пути почти одинаковой длины, всего пара сотен метров разницы. Если присмотреться, из трех вариантов отличается только вторая остановка.Такую небольшую разницу можно отнести к природе нашей пространственной сети и примерной пары узлов.

    Алгоритм кратчайшего пути от одного источника

    С помощью алгоритма кратчайшего пути от одного источника мы определяем начальный узел и ищем кратчайший взвешенный путь ко всем остальным узлам в сети. Мы проверим один из компонентов Canaries, чтобы ограничить количество кратчайших путей разумным числом.

    Мы исследуем компонент Тенерифе — Гран-Канария и выберем собор Ла-Лагуны в качестве начального узла.Алгоритм пытается найти кратчайшие пути ко всем остальным узлам в сети, и если такого пути не существует, в результате он возвращает значение Infinity. Мы отфильтруем недостижимые узлы с помощью процедуры gds.util.isFinite .

     MATCH (начало: Памятник {имя: 'Собор Ла-Лагуна'}) 
    ЗВОНИТЕ gds.alpha.shortestPaths.stream ('памятники',
    {startNode: start, RelationshipWeightProperty: 'distance'})
    YIELD nodeId, distance
    WHERE gds.util.isFinite (distance) = True
    RETURN gds.util.asNode (nodeId) .name как памятник, расстояние
    ЗАКАЗАТЬ ПО расстоянию ASC

    Результаты

    Ближайший памятник к собору Ла-Лагуна — Иглесия-де-ла-Консепсьон, который находится всего в 420 метрах. Похоже, что на острове Тенерифе есть две церкви Иглесия-де-ла-Консепсьон, поскольку мы можем заметить, что это дважды встречается в наших результатах. Самый дальний доступный памятник в нашей сети от собора Ла-Лагуна — это базилика Сан-Хуан-Баутиста.

    Если бы мы хотели узнать стоимость кратчайшего пути ко всем доступным неоклассическим памятникам от собора Ла Лагуна, мы могли бы легко достичь этого с помощью параметра nodeLabels .

     MATCH (начало: Памятник {имя: 'Собор Ла Лагуна'}) 
    ЗВОНИТЕ gds.alpha.shortestPaths.stream ('памятники',
    {startNode: start, RelationshipWeightProperty: 'distance',
    nodeLabels: ['Неоклассический архитектура ']})
    YIELD nodeId, distance
    WHERE gds.util.isFinite (distance) = True
    RETURN gds.util.asNode (nodeId) .name as памятник,
    distance
    ORDER BY Distance ASC

    Results

    It Кажется, на островах Тенерифе и Гран-Канария всего четыре памятника неоклассицизма.

    Алгоритм связующего дерева минимального веса

    Алгоритм связующего дерева минимального веса начинается с заданного узла и вычисляет связующее дерево, соединяющее все достижимые узлы с минимально возможной суммой весов отношений. Например, если мы хотим соединить все памятники на Тенерифе и Гран-Канарии оптическим или электрическим кабелем, мы бы использовали алгоритм минимального веса связующего дерева.

     МАТЧ (начало: Памятник {название: 'Собор Ла Лагуна'}) 
    ЗВОНИТЕ gds.alpha.spanningTree.minimum.write ('памятники', {
    startNodeId: id (начало),
    RelationsWeightProperty: 'distance',
    weightWriteProperty: 'cost'})
    YIELD effectiveNodeCount
    RETURN effectiveNodeCount

    Результаты результаты алгоритма визуализируются в Neo4j Browser

    В настоящее время доступен только режим записи алгоритма. Мы можем визуализировать наш потенциальный кабельный маршрут с помощью Neomap.

    Алгоритм случайного блуждания

    Мы можем представить себе алгоритм случайного блуждания, пытающийся имитировать пьяную толпу, пересекающую сеть.Они могут пойти налево или направо, сделать два шага вперед, один шаг назад, мы никогда не знаем точно. Это зависит от того, насколько пьяна толпа. Мы можем использовать этот алгоритм для предоставления рекомендаций по случайным поездкам. Представьте, что мы только что посетили историческое здание Университета Барселоны и не уверены, какие памятники стоит посмотреть в следующий раз.

     MATCH (m: Памятник {название: "Историческое здание Университета Барселоны"}) 
    ЗВОНИТЕ gds.alpha.randomWalk.stream ('памятники',
    {начало: id (m), прогулки: 3, шаги: 5} )
    YIELD nodeIds
    RETURN [nodeId в nodeIds | gds.util.asNode (nodeId) .name] как результат

    Результаты

    Результаты алгоритма случайного блуждания

    Помните, мы упоминали, что алгоритм случайного блуждания пытается имитировать пьяного человека, перемещающегося по сети. Что ж, пьяный человек может посетить один и тот же памятник дважды, и ему все равно. Например, в первом и третьем предложениях один памятник появляется дважды. К счастью, у нас есть несколько вариантов, чтобы повлиять на то, как алгоритм должен проходить по сети в режиме node2vec со следующими двумя параметрами:

    return: этот параметр контролирует вероятность немедленного повторного посещения узла при обходе.Установка его на высокое значение (> max (inOut, 1)) гарантирует, что мы с меньшей вероятностью выберем уже посещенный узел на следующих двух шагах.

    inOut: этот параметр позволяет при поиске различать «внутренние» и «внешние» узлы. Если inOut> 1, случайное блуждание смещается в сторону узлов, близких к узлу t. Напротив, если inOut <1, прогулка более склонна к посещению узлов, которые находятся дальше от узла t.

    Определение этих двух параметров обобщено из оригинальной статьи Node2vec .

    Мы хотим порекомендовать памятники рядом с нашей отправной точкой, поэтому мы выбираем параметр inOut больше 1. И мы определенно хотели бы избежать повторного посещения уже посещенного узла во время прогулки, поэтому мы выбираем возврат Параметр должен быть больше параметра inOut .

     MATCH (m: Памятник {название: "Историческое здание Университета Барселоны"}) 
    ЗВОНИТЕ gds.alpha.randomWalk.stream ('памятники',
    {начало: id (m), прогулки: 3, шаги: 5,
    режим: 'node2vec', inOut: 5, return: 10})
    YIELD nodeIds
    RETURN [nodeId in nodeIds | gds.util.asNode (nodeId) .name] как результат

    Результаты

    Алгоритм случайного блуждания в режиме node2vec

    К сожалению, параметр return гарантирует, что мы с меньшей вероятностью выберем уже посещенный узел на следующих двух шагах. Это означает, что мы не можем быть уверены, что дубликаты не появятся позже во время прогулки. В нашем примере Дом Бальо появляется дважды в первом предложении. Мы можем обойти эту проблему, создав предложения более длинных прогулок и отфильтровав дубликаты, прежде чем показывать результаты пользователю.В следующем запросе мы вычисляем девять шагов длинных прогулок, отфильтровываем дубликаты и возвращаем только первые пять результатов.

     MATCH (m: Памятник {название: "Историческое здание Университета Барселоны"}) 
    ЗВОНИТЕ gds.alpha.randomWalk.stream ('памятники',
    {начало: id (m), прогулки: 3, шаги: 9,
    mode: 'node2vec', inOut: 5, return: 10})
    YIELD nodeIds
    RETURN apoc.coll.toSet ([nodeId in nodeIds | gds.util.asNode (nodeId) .name]) [.. 5] как результат

    Результаты

    Результаты алгоритма случайного блуждания с удаленными дубликатами

    Таким образом, мы гарантируем, что результаты никогда не будут содержать дубликатов.Теперь мы можем визуализировать результаты с помощью нашего приложения для рекомендаций по поездкам.

    Задача коммивояжера

    В довершение всего мы решим вариант Санта-Клауса задачи коммивояжера. Как уже упоминалось, единственное отличие состоит в том, что мы опускаем требование оказаться в том же месте, в котором мы начали. Я нашел вдохновение для решения этой проблемы в сообщении «Игры на рождественской ярмарке», написанном Дэвидом Бартоном. Я отдаю все должное Дэвиду Бартону за то, что он придумал решение.Мой вклад — обновить его для работы с Neo4j 4.0 и библиотекой GDS.

    Допустим, мы хотим найти оптимальный маршрут между этими памятниками:

    : param selection => [«Кастель-де-Санта-Пау», «Кастель-де-Сан-Жауме», «Кастель-де-Вилайт», «Кастель-де-Саррай», «Кастель» de Solius »,« Portal d'Albanyà »,« Castell de Sant Gregori »,« Casa Frigola »] 

    Мы разделили решение на два этапа. Сначала мы вычисляем кратчайший путь между всеми парами выбранных памятников с помощью gds.alpha.shortestPath и сохраните результаты как отношение SHORTEST_ROUTE_TO между данной парой узлов. Мы сохраняем общую стоимость и все промежуточные узлы на кратчайшем пути как свойства отношения SHORTEST_ROUTE_TO .

     С выбором $ в качестве выбора 
    MATCH (c: Памятник)
    ГДЕ c.name в выборе
    WITH collect (c) как памятники
    UNWIND памятники как c1
    WITH c1,
    [c в памятниках, где c.name> c1.имя | c] как c2s,
    памятников
    UNWIND c2s как c2
    CALL gds.alpha.shortestPath.stream ('памятники', {startNode: c1, endNode: c2, RelationshipWeightProperty: 'distance'})
    YIELD nodeId, cost
    WITH c1 ,
    c2,
    max (cost) как totalCost,
    collect (nodeId) как shortHopNodeIds
    MERGE (c1) - [r: SHORTEST_ROUTE_TO] - (c2)
    SET r.cost = totalCost,
    r.shortestHopNodeIds
    r.shortestHopNodeIds
    После завершения первого шага мы создали полный график SHORTEST_ROUTE_TO отношений между выбранными памятниками.

    Задача коммивояжера, шаг 1

    На втором шаге мы будем использовать процедуру apoc.path.expandConfig . Это позволяет нам выполнять обход пути переменной длины с детальным контролем над обходом. Ознакомьтесь с документацией для получения более подробной информации.

    Мы разрешаем процедуре проходить только отношения SHORTEST_ROUTE_TO с параметром RelationshipFilter и посещать только выбранные памятники с параметром whitelistNodes .Мы гарантируем, что все выбранные узлы должны быть посещены ровно один раз, определяя количество пройденных переходов или уровней ( minLevel и maxLevel ) и с помощью параметра уникальности . Я знаю, что это сложно понять, и если вам понадобится помощь, я бы предложил задавать вопросы на сайте сообщества Neo4j. Затем мы выбираем путь с минимальной суммой весов отношений в качестве решения. Поскольку мы рассчитываем все возможные маршруты между выбранными памятниками, это решение задачи коммивояжера методом перебора.

     С выбором $ в качестве выбора 
    MATCH (c: Памятник)
    ГДЕ c.name в выборе
    WITH collect (c) как памятники
    UNWIND памятники как c1
    WITH c1,
    [c в памятниках, где c.name> c1. имя | c] как c2s,
    памятников,
    (размер (памятники) - 1) как уровень
    UNWIND c2s как c2
    CALL apoc.path.expandConfig (c1, {
    RelationsFilter: 'SHORTEST_ROUTE_TO',
    minLevel: level,
    maxLevel уровень,
    whitelistNodes: памятники,
    terminatorNodes: [c2],
    уникальность: 'NODE_PATH'})
    YIELD path
    WITH path,
    reduce (cost = 0, x in Relations (path) | cost + x.cost) как totalCost
    ORDER BY totalCost LIMIT 1
    WITH path,
    totalCost,
    apoc.coll.flatten ([r в отношениях (путь) | r.shortestHopNodeIds]) как intermediate_stops,
    [n в узлах (путь) | id (n)] как node_ids
    RETURN [n в узлах (путь) | n.name] как путь,
    round (totalCost) как total_distance,
    [необязательно в промежуточных_стопах, где не обязательно в node_ids | gds.util.asNode (необязательно) .name] as optional_stops

    Результаты

    Решение Санта-Клауса

    В столбце пути результатов у нас есть упорядоченный массив выбранных памятников для посещения.Наше путешествие начнется с Кастель-де-Сан-Жауме и продолжится до Кастель-де-Вилаут и так далее. Мы могли бы назвать это путешествие с посещением испанских замков, поскольку мы выбрали шесть замков, и у нас есть возможность увидеть еще четыре по пути. Общая воздушная протяженность тропы составляет 126 километров. Давайте визуализируем результаты с помощью нашего приложения для рекомендаций по поездкам.

    Красные маркеры - это выбранные памятники, а синие маркеры - дополнительные остановки по пути.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *