8 класс немецкий язык и л бим: ГДЗ страница 180 немецкий язык 8 класс Бим, Садомова

σ _max = y _max FL / (4 I)

= (6.25 дюймов) (10000 фунтов) (100 дюймов) / (4 (285 дюймов ⁴ ))

= 5482 (фунт / дюйм ² , psi)

Максимальный прогиб можно рассчитать как

δ _макс. = FL ³ / EI 48

= (10000 фунтов / дюйм) (100 дюймов) ³ / ((2

00 фунтов / дюйм

= 0,025 дюйма

Некоторые типичные пределы отклонения по вертикали

• Общее отклонение: пролет / 250
• Отклонение при динамической нагрузке: пролет / 360
• консолей: пролет / 180
• балки деревянных перекрытий: пролет / 330 (макс. 14 мм)
• хрупкие элементы: пролет / 500
• подкрановые балки: пролет / 600

Балка, поддерживаемая на обоих концах — эксцентричная нагрузка

Максимальный момент в балке с одиночной эксцентрической нагрузкой в ​​точке нагрузки:

M _макс = F ab / L (4a)

Максимальное напряжение

Максимальное напряжение в балке с одной центральной нагрузкой, поддерживаемой с обоих концов:

σ _max = y _max F ab / (LI) (4b)

Максимальный прогиб в точке нагрузки можно выразить как

δ _F = F a ² b ² / (3 EIL) (4c)

Силы, действующие на концы:

R ₁ = F b / L (4d)

R ₂ = F a / L (4e)

Балка, поддерживаемая на обоих концах — две эксцентриковые нагрузки

Максимальный момент (между нагрузками) в балке с двумя эксцентрическими нагрузками:

M _max = F a (5a)

Максимальное напряжение

Максимальное напряжение в балке с двумя эксцентрическими нагрузками, поддерживаемыми на обоих концах:

σ _max = y _max F a / I (5b)

Максимум прогиб в точке нагрузки может быть выражен как

δ _F = F a (3L ² — 4 a ² ) / (24 EI) (5c)

Силы, действующие на концы:

R ₁ = R ₂

= F (5d)

Вставьте балки в свою модель Sketchup с помощью Engineering ToolBox Sketchup Extension

Балка поддерживается на обоих концах — трехточечная нагрузка 909 50

Максимальный момент (между нагрузками) в балке с тремя точечными нагрузками:

M _{max 90 941 = FL / 2 (6a)}

Максимальное напряжение

Максимальное напряжение в балке с тремя точечными нагрузками, поддерживаемыми с обоих концов:

σ _max = y _max FL / (2 I) ( 6b)

Максимальный прогиб в центре балки можно выразить как

δ _F = FL ³ / (20.22 EI) (6c)

Силы, действующие на концы:

R ₁ = R ₂

= 1,5 F (6d)

Изучайте немецкий онлайн — полное руководство по изучению немецкого Easy & Fast

Сколько времени нужно, чтобы выучить немецкий

Но не важно, какой у вас родной язык, и даже если немецкий поначалу может показаться вам сложным, не расстраивайтесь. Если вам интересно, есть ли какие-либо ярлыки или конкретные способы выучить немецкий язык, мы упомянули несколько в этом руководстве, которые помогут вам добиться прогресса быстрее.

Не существует фиксированного периода времени, который бы гарантировал вам успех в изучении немецкого языка, но самое важное — это последовательность. Вы не проснетесь однажды утром и не обнаружите, что бегло говорите по-немецки.Такое бывает только в кино. Если вы будете делать только один шаг за раз, вы увидите, что результаты наступают быстро.

Изучение нового языка может занять разное время в зависимости от многих факторов, таких как ваш предыдущий опыт и знание языка, ваша устойчивость, сколько работы вы вкладываете в процесс обучения, мотивация и так далее. Но если вы будете практиковаться ежедневно в течение как минимум трех-шести месяцев, вы, вероятно, сможете справиться с ежедневным разговором с другом и делать такие вещи, как заходить в кафе и делать заказ на немецком языке.

Мы настоятельно рекомендуем вам ознакомиться с ними.

Некоторые люди борются больше, чем другие, и им нужно больше времени, чтобы достичь этого уровня, но это в основном потому, что они не прикладывают усилий и не тренируются ежедневно. Если вы хотите свободно говорить по-немецки, вам, вероятно, понадобится несколько лет практики, но мы просто хотим начать, верно?

Вот как выучить немецкий язык быстро и легко :

1. Найдите вескую причину, которая будет поддерживать вашу мотивацию.
2. Изучите все основы немецкого языка.
3. Сохраняйте интересность, изучая сленг, забавные слова и идиомы.
4. Практикуйтесь ежедневно. Если возможно, поговорите с носителями немецкого языка.

Люди говорят, что все дело в основах. Итак, если вам интересно, как выучить немецкий язык, если вы полный новичок, мы рекомендуем начать с алфавита. В немецком языке, как и в английском, 26 букв.Есть несколько букв с произношением, которого нет в английском языке: ä , ö , ü и β , но вы не найдете этих букв в алфавите. Практикуйте их правильное произношение, так как это поможет вам значительно изменить свой акцент.

Грамматика немецкого языка

Что делает язык трудным для вас? Это грамматика, верно? Грамматика обычно является кошмаром для всех людей, планирующих освоить новый язык, и это не только в случае с немецким языком.Но выучите эту часть хорошо, и вы очень быстро начнете свободно говорить по-немецки. В немецком языке шесть времен: Prasens, Präteritum, Perfekt, Plusquamperfekt, Futur I и Futur II.

• Präsens относится к настоящему времени в английском языке,
• Präteritum относится к совершенным временам,
• Plusquamperfekt относится к Past Perfect,
• Futur I относится к будущему времени,
• Futur II относится к Futur perfect plus «воля» и «иметь».

Это соотношение не совсем точное, но если вы посмотрите на времена таким образом, вам будет легче понять немецкую грамматику.У них четыре падежа (именительный, винительный, дательный, родительный). В немецком языке есть одна хитрость, которую многие люди часто упоминают: 16 форм, которые «the» английского языка принимает от немецкого в разных падежах и полах. В немецком языке есть три предлога существительных для каждого пола: die (для существительных женского рода), der (для существительных мужского рода) и das (для нейтрального рода).

С каждым новым словом, которое вы выучите на немецком языке, вы должны также знать, какой предлог должен стоять перед ним. Сначала это может сбить вас с толку, потому что иногда биологический род может не совпадать с грамматическим.Однако есть некоторые правила, определяющие, какое существительное и какой артикль попадает, за исключениями. Не стоит особо беспокоиться об этой части. Хотя вы должны запоминать их все механически, огромная часть этих основ грамматики скоро станет для вас более понятной.

Ускоренное частичное облучение груди с помощью дистанционной лучевой терапии: первые результаты исследования фазы 2 в Германии

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

DOI 10.1007 / s00066-016-1066-9

Strahlenther Onkol (2017) 193: 55–61

Accelerated partial облучение груди внешним пучком

лучевая терапия

Первые результаты исследования фазы 2 в Германии

Oliver J.Ott1 · VratislavStrnad

1 · Wilhelm Stillkrieg1 · Wolfgang Uter2 · MatthiasW.Beckmann

3 ·

Rainer Fietkau1

Поступила: 11 мая 2016 г. / Принята: 6 октября 2016 г. / Опубликовано онлайн: 1 ноября 2016 г.

Abstract

Предпосылки и цель Оценить осуществимость и эффективность

внешнего лучевого трехмерного (3D) конформного

ускоренного частичного облучения груди (APBI) для выбранных

пациентов с ранним раком груди.

Пациенты и методы В период с 2011 по 2016 год для этого проспективного исследования фазы 2 было набрано 72 пациента

человек. Пациенты

имели право на APBI, если у них был гистологически подтвержденный рак груди

или чистый протоковый рак in situ (DCIS), диаметр опухоли

Ä3 см, четкие границы резекции ≥2 мм,

отсутствие поражения подмышечных лимфатических узлов, отсутствие отдаленные метастазы,

зажимов для ложа опухоли, возраст ≥50 лет. Пациенты были исключены из исследования, если маммография показала многоцентровую инвазивную модель роста

, или если у них были остаточные диффузные катионы микрокальциев

после операции, обширный внутрипротоковый компонент,

или инвазия сосудов.Пациенты получили трехмерный конформный внешний APBI

лучевой терапии с общей дозой 38 Гр за 10 фракций за

1-2 недели. Исследование было зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний

, DRKS-ID: DRKS00004417.

Результаты Средний период наблюдения составил 25,5 месяцев (диапазон

1–61 месяц). Местный контроль сохранен у 71 из

72 пациентов. Частота местных рецидивов через 3 года составила 2,1%

(доверительный интервал 95%, ДИ: 0–6,1%). Ранняя токсичность

(радиодермит 1 степени) наблюдалась у 34 пациентов.7% (25/72). Late

PDDr.med.OliverJ.Ott

[email protected]

1 Отделение радиационной онкологии, Университетская больница

Эрланген, Universitätsstraße 27, Эрланген, Германия

. медицинской информатики, биометрии и эпидемиологии,

Университет Эрлангена-Нюрнберга, Эрланген, Германия

3ept. гинекологии, Университетская клиника Эрлангена, Эрланген,

Германия

побочных эффектов ≥ степени 3 не наблюдалось.Косметические результаты были

оценены как отличные / хорошие в 96,7% (59/61).

Заключение APBI с дистанционной лучевой терапией —

niques возможен с низкой токсичностью и, согласно результатам

настоящего и других исследований, скоро станет стандартным вариантом лечения для выбранной подгруппы.

пациентов.

Ключевые слова Рак молочной железы · Токсичность · Сохранение груди

Операция · Выживание · Радиотерапия

Akzelerierte Teilbrustbestrahlung mit der

externen Strahlentherapie

Erste Ergebnis der

Erste Ergebnis der derfrundungs ​​90 451

und Sicherheit der externen, 3-D-konformalen akzelerierten

Teilbrustbestrahlung (APBI) für ausgewählte Patientinnen

mit einem frühen Mammakarzinom.

Patienten und Methode Von 2011 bis 2016 wurden 72 Pa-

tientinnen in diese prospektive Phase-2-Studie einge-

bracht. Einschlusskriterien waren ein histologisch gesicher-

tes Mammakarzinom oder DCIS, ein Tumordurchmesser

Ä3 см, tumorfreie Resektionsränder ≥2 мм, kein axillä-

,

Rer Lymphknoips. Die Patientin-

nen wurden nicht aufgenommen bei mammographischen

Hinweisen auf ein multizentrisches Wachstumsmuster,

bei postoperativ verbliebenen diffusen Mikrokalzi.Die Patientin-

nen erhielten eine 3-D-konformale, externe APBI mit einer

Доза 38 Гр / 10 фракций в 1-2 Wochen. Die Stu-

K

Содержимое любезно предоставлено Springer Nature, применяются условия использования. Права защищены.

Наружная лучевая терапия | Рак простаты, Великобритания

Проблемы с эякуляцией

Вы можете почувствовать дискомфорт при эякуляции и заметить, что во время и после лечения вы производите меньше спермы.У вас также может быть «сухой оргазм», когда вы чувствуете оргазм, но не эякулируете. Это может отличаться от привычного вам оргазма, и некоторым мужчинам трудно с этим смириться.

Раздражение кожи и выпадение волос

Во время лечения кожа между ног и в области заднего прохода может болеть или выглядеть как солнечный ожог, но это случается редко. Ваш рентгенолог расскажет, как ухаживать за кожей во время лечения. Лучевая терапия также может вызвать выпадение некоторых лобковых волос.Но обычно после лечения он отрастает снова.

Долгосрочные или поздние побочные эффекты лучевой терапии

Иногда побочные эффекты могут развиться намного позже — через несколько месяцев или даже лет после окончания лечения. Если это произойдет, то эти побочные эффекты могут длиться долго.

Поговорите со своим врачом или медсестрой о вашем собственном риске долгосрочных побочных эффектов. Вероятность того, что вы их получите, будет выше, если:

• вы старше
• у вас диабет
• вы очень полны
• ранее вы перенесли операцию на кишечнике или простате
• у вас в прошлом были проблемы с мочевым пузырем, кишечником или эрекцией.

Исследователи изучали, увеличивает ли курение вероятность долгосрочных проблем с кишечником и мочеиспусканием после лучевой терапии рака простаты. На данный момент проведено лишь небольшое количество исследований, поэтому нам нужно больше исследований в этом направлении.

Проблемы с мочеиспусканием

Если во время лечения у вас были проблемы с мочеиспусканием, у вас может быть больше шансов развить проблемы позже. Они могут быть похожи на кратковременные побочные эффекты, перечисленные выше.

Лучевая терапия может привести к сужению уретры со временем — это называется стриктурой.Это более вероятно, если у вас брахитерапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией. Если это произойдет, вам будет трудно помочиться. Симптомы могут включать:

• ощущение, что живот (область живота) опух
• ощущение, что мочевой пузырь не опорожняется полностью
• слабое течение при мочеиспускании.

Поговорите со своим врачом или медсестрой, если у вас появятся какие-либо из этих симптомов. Узнайте больше о симптомах мочеиспускания. В нашем интерактивном онлайн-руководстве также есть много советов по решению проблем с мочеиспусканием.

Проблемы с кишечником

Хотя проблемы с кишечником часто улучшаются после завершения лечения, некоторые мужчины обнаруживают, что изменения в их привычках к кишечнику длится намного дольше.

Проблемы с кишечником могут развиваться через месяцы или годы после лечения и могут быть аналогичны краткосрочным побочным эффектам, перечисленным выше. Если во время лечения у вас были проблемы с кишечником, у вас могут возникнуть проблемы позже.

Постарайтесь не стесняться рассказывать своему врачу или терапевту о проблемах с кишечником.Есть методы лечения, которые могут помочь. Проблемы с кишечником могут быть обычным явлением у пожилых мужчин, поэтому возможно, что они вызваны чем-то другим, кроме лучевой терапии. Врач больницы или терапевт могут назначить анализы, чтобы выяснить, что вызывает проблемы, или могут направить вас к специалисту по кишечнику.

Если у вас есть хронические проблемы с кишечником, вам могут предложить обследование с помощью камеры, такое как гибкая ректороманоскопия или колоноскопия. Здесь в задний проход вводится узкая трубка с камерой на конце, чтобы проверить наличие повреждений кишечника.

Проблемы с эрекцией

Лучевая терапия может вызвать проблемы с достижением или поддержанием эрекции (эректильная дисфункция). Другие методы лечения рака простаты, такие как гормональная терапия, другие проблемы со здоровьем, некоторые лекарства, усталость и утомляемость, депрессия или беспокойство, также могут вызывать проблемы с эрекцией.

Эректильная дисфункция, вызванная лучевой терапией, часто проявляется через некоторое время, и может пройти до двух лет, прежде чем вы заметите какие-либо проблемы. Проблемы с эрекцией также могут со временем усугубиться.

Есть некоторые изменения, которые вы можете внести в свой образ жизни, а также методы лечения, которые могут помочь вам справиться с проблемами эрекции или иногда предотвратить их. Например, ваш врач может прописать вам регулярные лекарства для лечения эректильной дисфункции после лучевой терапии. Часто они работают лучше всего, если начать их вскоре после лучевой терапии. Поговорите со своим врачом, медсестрой или рентгенологом, чтобы узнать больше.

Узнайте больше о проблемах с эрекцией, в том числе о доступных методах лечения и практических советах, которые помогут в вашей сексуальной жизни.В нашем интерактивном онлайн-руководстве также есть много советов.

Имеет детей

Радиотерапия может повредить клетки, производящие сперму, и вызвать у вас сухой оргазм (при отсутствии эякуляции). Вы можете подумать о хранении своей спермы до начала лучевой терапии, чтобы вы могли использовать ее позже для лечения бесплодия — если хотите. Спросите своего врача, медсестру или рентгенолога о хранении спермы.

Вероятность того, что лучевая терапия может повлиять на любого ребенка, которого вы можете зачать во время лечения, очень мала.Если есть вероятность, что ваш партнер забеременеет, вы можете использовать противозачаточные средства в течение периода лучевой терапии и до года после этого. Вы также можете попросить совета у врача, медсестры или рентгенолога. Для вас безопасно заниматься сексом со своим партнером — вы не передадите рак или радиацию.

Лимфедема

Если ваши лимфатические узлы лечат лучевой терапией, есть небольшая вероятность скопления жидкости в тканях. Это называется лимфатическим отеком.Обычно поражаются ноги, но могут поражаться и другие области, включая половой член или яички. Это может произойти через месяцы или даже годы после лечения. Поговорите со своим врачом или медсестрой, если у вас начнется необычный отек. Узнайте больше о методах лечения, которые могут помочь справиться с симптомами лимфатического отека.

Проблемы с тазобедренным суставом и костями

Лучевая терапия может повредить костные клетки и кровоснабжение костей рядом с простатой. Это может вызвать боль и проблемы с бедрами и костями в более позднем возрасте.Гормональная терапия также может ослабить ваши кости, поэтому у вас может быть немного больше шансов иметь проблемы с бедром и костями, если вы проходите как гормональную терапию, так и лучевую терапию.

Другие виды рака

Лучевая терапия может повредить клетки тканей, окружающих простату. Существует очень небольшая вероятность того, что это может увеличить риск рака мочевого пузыря или кишечника. После лучевой терапии потребуется не менее 5-10 лет для появления второго рака.

PowerLags® | Шурупы для деревянных конструкций для каркаса

С помощью всего нескольких щелчков мышью найдите подходящий винт для нужного применения, найдите в нашей системе поиска винтов лучшие универсальные винты, PowerLags ^® и специальные винты.

SPAX ^® PowerLags® — это самый большой выбор признанных кодексом конструктивных шурупов по дереву для каркаса в промышленности. Обладая запатентованной технологией резьбы SPAX ^® , они не требуют предварительного сверления и заводятся быстрее и легче, чем обычные шурупы и другие конструкционные шурупы. Запросите образец пакета универсальных строительных винтов SPAX ^® сегодня

PowerLags

Разработаны в Германии и произведены в Америке, SPAX® PowerLags ^® — это структурные винты профессионального уровня, которые продаются на заказ — удобное количество упаковок, в том числе ведра навалом.

• Предварительное сверление не требуется (1/4 «и 5/16»)
• Долговечность 5 класса
• Соответствие нормам IRC / IBC DrJ TER No. 1912-07 Отчет о свойствах
• Независимо протестированы и одобрены отчеты о технической оценке DrJ (TER № 1711-01; Приставка для настилов и TER № 1802-03; многослойные; LVL балки и фермы)
• Запатентованные зубцы резьбы требуют до 40% меньший крутящий момент для увеличения скорости установки и предотвращения растрескивания бревен
• Конструкция со встроенной шайбой исключает необходимость и дополнительную стоимость отдельной шайбы
• Штамп длины крепежа на головке обеспечивает удобную идентификацию без измерения и вспомогательных средств Осмотр на месте

Винты

• Шестигранная головка
• Т-образная головка
• Цинк, желтый цинк, варианты покрытия для внутренней отделки lations
• Покрытие HCR для наружного применения, включая обработанную древесину

Покупайте винты SPAX ^® и PowerLags ^® оптом у оптовиков, дилеров и специализированных дистрибьюторов или в упаковке соответствующего проекта в розничных магазинах бытовой техники и товаров для дома.

T-Star Стиральная головка PowerLags®

Низкопрофильная конструкция головки большого диаметра обеспечивает выдающееся усилие зажима и улучшенный внешний вид. Привод Deep T-Star обеспечивает отличное сцепление с долотой, не требуя «специальной» отвертки. Доступны диаметры 1/4, 5/16 и 3/8 дюйма и длиной до 10 дюймов. Покрытие SPAX HCR ® одобрено для использования в обработанной древесине.

Шестигранная шайба PowerLags®

Обеспечивает максимальное взаимодействие водителя, особенно при использовании деталей большего диаметра / большей длины в твердых породах древесины.Доступны диаметры 1/4, 5/16, 3/8 и 1/2 дюйма и длиной до 12 дюймов. Покрытие SPAX HCR® одобрено для использования в обработанной древесине.

T-STAR PLUS ЦИЛИНДРИЧЕСКАЯ ГОЛОВКА POWERLAGS®

Конструкция цилиндрической головки с полной резьбой обеспечивает низкий крутящий момент / быструю установку в критических конструкциях. Доступен в диаметре №14 и длине до 6-1 / 4 дюйма плюс эксклюзивная система покрытия SPAX® WIROX®, идеально подходящая для внутренних работ.

границ | Протонно-лучевая терапия для детей с нейробластомой: опыт предполагаемого реестра KiProReg

Введение

Нейробластома (NB) — наиболее распространенная экстракраниальная солидная опухоль у детей.Он был идентифицирован как нейроэктодермальная эмбриональная злокачественная опухоль, поражающая симпатическую нервную ткань. Примерно у 50% всех пациентов уже диагностируются отдаленные метастазы (1). Возраст> 18 месяцев на момент постановки диагноза, обнаружение амплификации онкогена MYCN и наличие отдаленных метастазов являются хорошо известными факторами риска, ухудшающими контроль болезни и выживаемость (2). По крайней мере, пятикратная амплификация гена MYCN обнаруживается в 20–25% всех NB (3–5). Различные группы риска НБ демонстрируют неоднородный курс от спонтанного регресса до высокой смертности.В то время как показания к лучевой терапии (ЛТ) не наблюдаются у НБ с низким риском, ЛТ является неотъемлемой частью междисциплинарного лечения пациентов с заболеванием высокого риска (6). В дополнение к лучевой терапии схема лечения у НБ с высоким риском включает индукционную химиотерапию, химиотерапию высокими дозами, включая тандемную трансплантацию, хирургическое вмешательство и иммунотерапию. Несмотря на интенсивную мультимодальную терапию, 5-летняя выживаемость пациентов с НБ высокого риска составляет менее 50% (7). Тем не менее, лечение метастатических НБ значительно развилось благодаря использованию высоких доз химиотерапии и иммунотерапии (8–10).С постоянным улучшением прогноза растет интерес к местным терапевтическим стратегиям, которые потенциально могут уменьшить побочные эффекты, связанные с лечением, при сохранении высокого контроля над опухолью. Учитывая очень молодой возраст пострадавших детей, расположение опухоли вблизи чувствительных к облучению органов, таких как почки и спинной мозг, а также интенсивная многоагентная химиотерапия, применяемая до лучевой терапии, протонно-лучевая терапия (PBT) представляет собой многообещающий альтернатива обычному фотонному облучению.Планируемые исследования в NB показали, что PBT может значительно снизить радиационное воздействие на прилегающие здоровые ткани, потенциально снижая радиационно-индуцированную токсичность (11, 12). Кроме того, уже есть клинические данные, демонстрирующие эффективность и целесообразность PBT для пациентов с NB (13, 14). В настоящем исследовании сообщается о нашем опыте лечения пациентов с НБ с особым вниманием к СБТ в концепции интенсивной мультимодальной терапии.

Методы

Пациенты

В этот анализ были включены дети с высоким или средним риском NB, получающие PBT в одном учреждении во время первичного лечения в рамках предполагаемого внутреннего реестра (Standard Protonentherapie WPE — Kinder-KiProReg; DRKS00005363).В группу высокого риска вошли все пациенты в возрасте> 18 месяцев или> 12 месяцев (в зависимости от протокола исследования) на момент постановки диагноза либо с амплификацией MYCN, либо с отдаленными метастазами. Перед началом лучевой терапии все пациенты обсуждались в междисциплинарном исследовательском совете NB Германии. Решение о PBT было рассмотрено в индивидуальном порядке национальным советом NB Германии, который помимо представителей детской онкологии также включает лучевую онкологию, представляющую как PBT, так и традиционную лучевую терапию.PBT обычно предпочтительнее для более молодых пациентов, больших опухолей, участков рядом с критическими структурами и центральных участков. Пациенты, лечившиеся от рецидива, были исключены из этого анализа. Для всех детей были собраны данные о пациентах, опухоли, лечении, исходах и токсичности. Реестр был одобрен этическим советом университета Дуйсбург-Эссен.

Лечение

Общие стратегии применялись в рамках или согласно соответствующим национальным или международным протоколам и стандартам лечения, соответственно.В целом, лечение первой линии при заболеваниях высокого риска состояло из индукционной химиотерапии, миелоаблативной химиотерапии в высоких дозах с последующим спасением аутологичных стволовых клеток и пост-консолидирующим лечением либо иммунотерапией с использованием антитела ch24.18, либо ретиноевой кислоты. У всех пациентов, получавших высокодозную химиотерапию бусульфаном / мелфаланом (BuMel), перед началом облучения соблюдался период 60–90 дней. Консолидирующая иммунотерапия началась через 4 недели после окончания ЛТ.

Перед началом ЛТ была проведена повторная стадия, состоящая из функциональной визуализации с использованием 123I-mIBG или фтор-18 (18F) фтордезоксиглюкозы (FDG), а также была выполнена визуализация поперечного сечения.В случае локализации опухоли вблизи почки перед планированием лучевой терапии проводилась сцинтиграфия почек. Кроме того, перед планированием PBT было выполнено центральное радиологическое обследование в отношении предоперационного продления и любых остаточных заболеваний у всех пациентов. Кроме того, отчеты о хирургических операциях были оценены и обсуждены с хирургом в случае каких-либо сомнений. Компьютерная томография (КТ) для планирования лечения была получена при толщине среза 1-2 мм для всех случаев. Планирующая КТ была объединена с планируемой магнитно-резонансной томографией (МРТ) и первоначальной, предоперационной и последними предыдущими диагностическими МРТ и MIBG, когда они были доступны.Иммобилизация пациентов для КТ-моделирования и лечения обеспечивалась с помощью индивидуальных иммобилизационных устройств в зависимости от локализации и геометрии опухоли. Пациенты были индивидуально размещены либо в положении лежа на животе, либо на спине. Для пациентов, получавших лечение в соответствии с «Протоколом испытаний NB 2004 для адаптированного к риску лечения детей с нейробластомой» (NB 2004 / NB2004-HR) (NCT 00410631; NCT 00526318) (15), расширенный (до 2 см = CTV) Активная остаточная первичная опухоль была очерчена, и общая доза 36-40 Грэй (Гр) была доставлена ​​в соответствующий PTV.Для пациентов, получавших лечение в соответствии с исследованием нейробластомы высокого риска 1.8 протокола SIOP-Europe (HRNBL1) (NCT 01704716) или Европейским протоколом нейробластомы низкого и среднего риска (LINES) (NCT01728155), общий объем опухоли (GTV) включал дооперационную степень болезнь адаптирована к текущей анатомии и увеличена до 1 см с учетом микроскопического распространения (CTV). Соответствующий ПТВ облучали до 21 Гр. С октября 2018 года облучение первичной предоперационной области опухоли 21.6 Гр и повышение опухоли для остаточных опухолей с кумулятивным 36 Гр стали стандартом в Германии [регистрационный номер Ассоциации научных медицинских обществ Германии (AWMF): 025/008] и применялись у пациентов, не проходивших лечение в клинических испытаниях ( 16). Кроме того, у пациентов с до трех MIBG-положительных (на момент проведения лучевой терапии) остеомедуллярных метастазов рассматривалось комбинированное облучение этих поражений. Однако решение об облучении метастазов было принято национальным междисциплинарным исследовательским советом очень индивидуально.Для всех концепций доз был принят общий коэффициент относительной биологической эффективности (ОБЭ) 1,1 (по сравнению с Co-60). Дозы протонов выражали в Гр (ОБЭ) [Гр (ОБЭ) = протон Гр X 1,1]. После высокодозной химиотерапии бусульфаном / мелфаленом цели планирования ЛТ были направлены на снижение максимальной дозы для желудочно-кишечного тракта, спинного мозга и легких ниже 30 Гр (ОБЭ). PBT применялся либо с равномерным (США), либо с сканированием карандашным лучом (PBS). Планирование лечения осуществлялось с помощью XiO Version 4.80 (Elekta, Стокгольм, Швеция) и RayStation ^© Версии 4.7–7.0 (RaySearch Laboratories, Стокгольм, Швеция). Обычно для планирования лечения использовалось от двух до трех лучей. Многопольная оптимизация с использованием модуляции интенсивности была проведена в режиме доставки PBS. Как правило, максимальной дозе поля позволялось превышать его номинальную дозу, то есть конфигурацию поля с равными весами, на 30%. Для устранения возможных неопределенностей было выполнено перезапись плотности кишечника средней плотностью кишечника и повторный расчет распределения дозы.Если межфракционное изменение наполнения кишечника оказало существенное влияние на устойчивость дозы, одновременно на планирующей КТ проводилась надежная оптимизация плана лечения с перезаписью плотности кишечника или без нее. Кроме того, точность расчета дозы в неоднородных анатомических областях учитывалась механизмом дозирования Монте-Карло как неотъемлемой частью системы планирования лечения RayStation (17, 18).

Постановка, установка и лечение пациентов проводились с помощью терапевтического аппарата ProteusPlus (IBA, Lovain-La-Neuve, Бельгия).Проверка положения была облегчена с помощью лазерных систем, ортогональных рентгеновских изображений и системы камер слежения за поверхностью (AlignRT, Vision RT Ltd., Лондон, Великобритания). Корректировки положения пациента были внесены в систему положения пациента, которая поддерживает шесть степеней свободы. Для обработки полей США использовалась универсальная насадка IBA, которая крепится к порталу на 360 °. Сопло было оборудовано Snout180, поддерживающим два латунных отверстия для конкретных условий эксплуатации перед компенсатором диапазона, изготовленным по индивидуальному заказу из цилиндра из акрилового стекла.Поля PBS наносились с помощью специальной насадки PBS, которая снова присоединяется к порталу на 360 °. Доставка PBS происходила в режиме точечного пошагового сканирования. Энергия и, следовательно, дальность действия стержневых лучей регулировались системой отбора энергии после изохронного циклотрона.

Всякий раз, когда опухоли в брюшной полости и грудной клетке проявляли соответствующие дыхательные движения, применялось специальное лечение для компенсации эффекта взаимодействия. Движение во время сеансов этих кейсов отслеживалось с помощью AlignRT.Край постановки был увеличен особенно в кранио-каудальном направлении. Размер дополнительного запаса сверялся с показаниями AlignRT. Если респираторное движение было серьезной проблемой, также рассматривалась послойная перекраска, приводящая к повторному нанесению сегментов пятна с той же кинетической энергией протонов и уменьшенным флюенсом (коэффициент в пять). Проверочные МРТ проводились регулярно во время лечения, и при обнаружении каких-либо анатомических изменений была получена новая плановая КТ с адаптацией контуров и плана.

Во время ПБТ проводились регулярные консультации онкологов-радиологов и детских онкологов. Если пациенты были слишком молоды, чтобы сознательно сотрудничать, детские анестезиологи выполняли глубокую седацию с помощью в / в. пропофол.

Неблагоприятные события и последующее наблюдение

Неблагоприятные события были классифицированы в соответствии с Общими критериями токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0. Нежелательные явления регистрировались до, во время RT, через 90 дней, а затем не реже одного раза в год согласно предполагаемому внутреннему реестру.Все пациенты оценивались еженедельно во время PBT. Во время ФУ пациенты прошли клиническое обследование, оценку онкомаркеров, исследование костного мозга, поперечное сечение и функциональную диагностическую визуализацию.

Статистический анализ

Качественные данные были представлены как частота (минимум-максимум и процент). Пороговое значение было основано на известном пороговом значении или медиане. Местный рецидив (LR) использовался для указания отказа в облученной области. Следовательно, местный контроль (LC) определялся как отсутствие местного рецидива.Местный метастатический рецидив (LMR) использовался для описания неудач при облученных метастатических поражениях. Соответственно, местный метастатический контроль характеризовал отсутствие неудач в облученных очагах. Прогрессирование определялось как любое событие роста или рецидива опухоли. Следовательно, выживаемость без прогрессирования (ВБП) представляет собой время от постановки диагноза до любой неудачи, рецидива или смерти. Отдаленная метастатическая недостаточность (ДМФ) определялась как метастатический рецидив, возникающий в метастатическом необлученном месте. Отдаленная выживаемость без метастазов (DMFS) определялась как отсутствие метастатического рецидива.Общая выживаемость (ОС) определялась как время от постановки диагноза до смерти. LC, PFS, DMFS и OS были рассчитаны и графически проиллюстрированы с использованием метода Каплана-Мейера. Пациенты подвергались цензуре во время последнего наблюдения, если у них не было никаких событий. Все статистические анализы проводились с помощью Статистического пакета для социальных наук (SPSS) версии 16.0 под Windows ^® .

Пациенты и характеристики опухолей

Всего для этого анализа было проанализировано 44 пациента (24 мужчины; 20 женщин).Средний возраст в группе PBT составлял 3,4 года (диапазон 1,4–9,9 года). В когорту вошли 39 детей (89,0%) с заболеванием высокого риска и пять детей (11%) с местным заболеванием промежуточного риска. Дополнительная информация о пациентах и ​​характеристиках опухолей представлена ​​в таблице 1.

Таблица 1 Характеристики пациента и лечения.

Лечение

Индукционная химиотерапия проводилась в соответствии со схемой Немецкого общества детской онкологии и гематологии (GPOH), состоящей из трех циклов N5 (цисплатин, этопозид и виндезин) и трех циклов N6 (винкристин, дакарбацин, ифосфамид и доксорубицин) (n = 34) (6), согласно протоколу SIOPEN с введением «быстрого COJEC», содержащего цисплатин, винкристин, карбоплатин, этопозид и циклофосфамид, с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (n = 8) или согласно Европейский протокол нейробластомы низкого и среднего риска (LINES), который включает комбинированную химиотерапию, состоящую из карбоплатина и этопозида, а также циклофосфамида, доксорубицина и винкристина (n = 2).

После индукционной химиотерапии высокодозная химиотерапия с спасением аутологичных стволовых клеток была проведена 39 пациентам (88,6%). Для высокодозной химиотерапии вводили бусульфан и мелфалан (BuMel) (n = 32), мелфалан, этопозид и карбоплатин (n = 6) или треосульфан-мелфалан (n = 1).

Всем детям, кроме одного (98%), перед лучевой терапией была выполнена резекция опухоли. Полное макроскопическое иссечение (CME) было достигнуто у тринадцати пациентов (29,5%). PBT проводился либо в соответствии с протоколом NB2004 (n = 4), протоколом SIOPEN HRNBL1 (n = 5), протоколом SIOPEN LINES (n = 2) или в соответствии с немецкими рекомендациями AWMF (n = 33).Из 31 пациента с остаточной опухолью на момент проведения лучевой терапии 25 (80,6%) получили дозу более 30 Гр (ОБЭ). После ЛТ 5 детей получили ретиноевую кислоту и 36 детей получили иммунотерапию с целью консолидации.

Результат

После медианы FU 27,6 месяцев с момента постановки диагноза расчетный местный контроль, отдаленная выживаемость без метастазов, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость через 3 года составили 97,7, 84,1, 81,8 и 90,9% соответственно (рис. . Из восьми пациентов с прогрессированием заболевания у одного наблюдался только местный отказ, а у семи пациентов наблюдалось прогрессирование с отдаленными метастазами без местного отказа.Четыре пациента умерли из-за прогрессирования опухоли. На облученных участках метастазирования прогрессирования не наблюдалось (n = 4).

Рис. 1 Оценки Каплана-Мейера местного контроля (LC), общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) соответственно для всех пациентов.

Токсичность лечения

Двадцать три пациента поступили уже на исходном уровне (до начала PBT) с одним или несколькими состояниями, такими как венозная окклюзия / синдром синусоидальной обструкции печени (n = 8, 18%), нейросенсорная потеря слуха (n = 5, 11.3%), хроническая диарея (n = 2, 4,5%), неврологические нарушения (n = 2, 4,5%), некроз головки бедренной кости (n = 1, 2,2%), ограничение функции легких (n = 1, 2,2%). ) и гематотоксичность 3 степени (n = 3, 6%). У двух пациентов с хронической диареей позже была диагностирована внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы.

Во время курса PBT не наблюдалось острых нежелательных явлений более высокой степени (CTCAE> ° 2), за исключением гематологической токсичности. Гематологическая токсичность более высокой степени (> CTCAE ° 2) была зарегистрирована у семи пациентов, включая лейкоцитопению (n = 3), тромбоцитопению (n = 3), анемию (n = 1) и нейтропению (n = 4).Один ребенок обратился с временным миелитом (CTCAE ° 3), связанным с нарушением движений ног и дисфункцией мочевого пузыря, после первого блока иммунотерапии после PBT, и считался осложнением с ранним отсроченным течением. Диагностическая визуализация показала гиперинтенсивное изменение МРТ спинного мозга на уровне поля излучения, получившего почти максимальную дозу 24 Гр (ОБЭ). Дозиметрические анализы не показали перекрытия между потенциальными областями с высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ) и областью миелита.В одном из пяти полей, примененных в двух сериях облучения, дистальный край останавливается в непосредственной близости от миелона. Анализ устойчивости с точки зрения тормозной способности и неопределенностей настройки показал, что даже при неблагоприятном сценарии доза, полученная миелоном, будет увеличена примерно на 4 Гр (ОБЭ) и, таким образом, все еще будет намного ниже допустимой дозы. пределы. После лечения кортикостероидами и иммуноглобином клинические симптомы улучшились.

Что касается долгосрочной токсичности, то до сих пор не наблюдалось никаких симптоматических побочных эффектов, связанных с PBT.У одного пациента наблюдались бессимптомные изображения облученных участков коры почек с нормальными параметрами функции почек.

Обсуждение

Это исследование — одна из крупнейших серий со стандартизованными данными по RT для NB. Наши исходные данные демонстрируют превосходную безопасность, осуществимость и высокий уровень контроля опухолей, собранные из проспективного монофункционального реестра. Наше исследование дополняет существующую литературу о детях, подвергающихся лучевой терапии для подтверждения высокого уровня LC и приемлемой общей выживаемости.Показатели местного контроля и выживаемости были аналогичны другим исследованиям, которые продемонстрировали 3–5-летнюю ЦП и ОС 64,7–97% и 35–94% (13, 19–27). В литературе наиболее частыми поздними эффектами, связанными с ЛТ, были нарушения опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечные дисфункции, метаболические нарушения, сосудистые изменения и вторичные злокачественные новообразования (22, 28–31). Однако в предыдущем опыте частота осложнений, связанных с лучевой терапией, была очень низкой, что согласуется с нашими ранними результатами. В то время как осложнения лучевой терапии у детей с НБ были изучены лишь рудиментарно во время раннего опыта, это исследование выделяется, в частности, тщательным междисциплинарным мониторингом и оценкой острых и поздних эффектов.

Ранее были опубликованы три сопоставимых исследования PBT для NB. Все исследования включали когорты с одинаковым средним возрастом и аналогичными стратегиями лечения до облучения [9–10, 15]. Во всех трех исследованиях пациенты получали PBT в ложе опухоли до операции с дозой 21,6–24 Гр (ОБЭ). В двух из них у подгруппы пациентов была проведена стимуляция остаточной опухоли. Расчетная 3-летняя частота местного контроля в 97,7% в нашем исследовании согласуется с предыдущим опытом PBT.Hill et al. сообщили о частоте местного контроля 97% через 5 лет после среднего периода наблюдения 48,7 месяцев (14). Бэгли и др. опубликовано о 5-летнем уровне местного контроля 87% после среднего периода наблюдения 60,2 месяца (13). Lim et al. не испытали местных рецидивов в своем исследовании, но имели ограниченное время наблюдения, составлявшее всего 14,9 месяцев. Поскольку характеристики нашей когорты и наши результаты соответствуют предыдущим исследованиям, это подтверждает, что высокие показатели местного контроля могут быть достигнуты с помощью PBT в очень чувствительной когорте очень молодых пациентов с NB (32).

PBT реже использовался при NB по сравнению с другими злокачественными новообразованиями. Во-первых, общие дозы относительно низкие, а во-вторых, были высказаны опасения относительно надежности планов PBT при наличии тонкой кишки или диафрагмы и легких в целевом объеме или близко к нему. Протоны теряют свою энергию при прохождении через материю и, таким образом, постоянно замедляются. Поглощенная доза масштабируется с обратной величиной квадрата скорости, что приводит к усилению ионизации около конца диапазона, называемого пиком Брэгга.Выгодное распределение дозы по глубине обеспечивает конформный охват дозы (статической) цели и низкую радиационную нагрузку на здоровые ткани. С другой стороны, точное распределение дозы в глубинной области требует концепций, касающихся возможных изменений геометрии или плотности. Они учитывались при планировании лечения в настоящем исследовании с помощью различных мер, индивидуально в зависимости от локализации опухоли, количества дыхательных движений или вариабельности плотности желудочно-кишечного тракта.Все эти параметры могут повлиять на устойчивость и, таким образом, нести риск передозировки или недостаточной дозировки целевого объема и, возможно, поставить под угрозу скорость контроля опухоли. Общие хорошие показатели местного контроля PBT, указанные здесь и в других источниках, подтверждают осуществимость и надежность планов лечения PBT для лечения NB. Сравнительные исследования планов показали, что PBT особенно полезен для латерализованных целевых объемов для защиты контралатеральной стороны (11, 33).

В то время как ЛТ считается ключевым элементом лечения НБ с высоким риском, значение радиации при метастазах НБ оценивается неоднозначно.В то время как ограниченные когортные исследования с группой сравнения не смогли выявить положительного эффекта (34, 35), институциональные исследования показали многообещающие результаты (25, 36). В нашем анализе локальный контроль опухоли был достигнут для всех метастазов при облучении. Однако ЛТ для метастатических поражений предлагалась только детям с ограниченной диссеминацией во время ЛТ, определяемой как до трех очагов, вызванных MIBG.

Хотя ЛТ является неотъемлемой частью комплексного лечения нейробластомы высокого риска, роль ЛТ в отношении концепции дозы все еще неясна (37).Высокие показатели местного контроля были достигнуты после предоперационного облучения ложа опухоли 21 Гр (22, 38-40). Это даже обсуждалось Кейси и др. могут ли быть достаточными более низкие дозы, поскольку они получили сопоставимые результаты для 18 Гр (41). Однако до сих пор при планировании лучевой терапии не учитывались объем операции и реакция на химиотерапию в высоких дозах. Продолжаются споры о влиянии макроскопически полной резекции по сравнению с неполной резекцией опухоли у детей с высоким риском заболевания.Анализ немецкого исследования NB NB97 не выявил каких-либо существенных различий для LC, PFS и OS между двумя группами (42). Напротив, результаты исследования HR-NBL1 / SIOPEN у пациентов с метастатическим НБ, отвечающим на индукционную терапию, были недавно опубликованы и показали небольшое, но из-за большого числа пациентов, значительное улучшение показателей выживаемости и местного контроля после макроскопической полной резекции ( 43). В нашем исследовании CME была достигнута только у 13 пациентов. Тем не менее, только у одного ребенка наблюдалось локальное прогрессирование.Однако из 31 ребенка с остаточной опухолью во время ЛТ 25 детей получили дозу выше 30 Гр (ОБЭ) для остаточной опухоли. В Европе ведутся споры о том, может ли после субтотальной резекции быть выгодным увеличение дозы на 36 Гр. Ретроспективное исследование Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга показало, что пациенты с остаточной опухолью, получившие дозу более 30 Гр, не имели локальной недостаточности (100%), в то время как 30% тех, кто был облучен дозой менее 30 Гр. произошел локальный сбой (44).Саймон и др. имел сопоставимые результаты для пациентов с остаточной опухолью, получавших дозу 36–40 Гр. Частота местного контроля через 3 года в NB 97 для пациентов с остаточной опухолью, перенесших лучевую терапию, составила 100% (45). Напротив, предварительные результаты проспективного американского исследования ANBL0532, опубликованные недавно, не показали никакой пользы от повышения. В этом исследовании 133 пациента получили предоперационное облучение ложа опухоли в дозе 21,6 Гр и усиление остаточной опухоли до 36 Гр. По сравнению с исследованием COG A3973 (NCT 00004188) через 5 лет не было достигнуто превосходных результатов для LC, EFS или OS.После внесения поправки пациенты получили только 21,6 Гр облучения ложа опухоли без какого-либо увеличения остатка (46). В недавно открывшемся европейском совместном исследовании HR-NBL2 в настоящее время рандомизированно изучается роль стимуляции после неполной резекции. Эти данные особенно актуальны, поскольку есть доказательства того, что увеличение дозы выше 30 Гр также может увеличить вероятность осложнений (31).

В отличие от этих данных, но в соответствии с другими исследованиями протонов, мы не наблюдали значимой токсичности более высокой степени, хотя большинство пациентов получали общие дозы выше 30 Гр.

Было показано, что использование миелоаблативной химиотерапии (8, 9) и особенно химиотерапии, содержащей BuMel (47), улучшает исходы у пациентов с НБ из группы высокого риска. Однако предполагалось повышение радиочувствительности после введения бусульфана, содержащего схемы миелоаблативной химиотерапии. К сожалению, данные о комбинации BuMel и облучения очень ограничены и в основном касаются сарком Юинга. Поэтому пределы дозы, применимые к НБ, трудно определить. Седдон и др.сообщили о 17-летнем мальчике с миелопатией после лучевой терапии (максимальная доза для миелона: 50,2 Гр) и BuMel (48). Кэрри и др. описали связанные с болезнью желудочно-кишечные (ЖКТ) побочные эффекты (непроходимость) после облучения BuMel и таза (49). Bölling et al. оценивали осложнения, связанные с лучевой терапией после BuMel, в исследовании EuroEwing 99 в отношении желудочно-кишечного тракта, легких и спинного мозга. После среднего периода наблюдения в 7 месяцев у 18 обследованных пациентов не было выявлено никаких осложнений со стороны спинного мозга.После короткого среднего ФУ в течение 1 месяца у одного из пяти пациентов после облучения возникла дисфункция легких III степени. Однако до начала ЛТ у этого пациента уже была легочная дисфункция. О нежелательных явлениях более высокой степени тяжести со стороны ЖКТ не сообщалось (50). В другом отчете исследования EuroEwing 99 Whelan et al. представили случай миелопатии после BuMel и облучения (51). В нашей когорте мы однородно соблюдали интервал от 60 до 90 дней между BuMel и облучением. Кроме того, максимальная доза для желудочно-кишечного тракта, легких и спинного мозга была ограничена 30 Гр (ОБЭ).При использовании этой стратегии мы не наблюдали каких-либо осложнений, связанных с комбинацией BuMel и RT. Другая проблема может быть вызвана относительно переносимости RT. Было показано, что динутуксимаб, моноклональное антитело, нацеленное на гликолипидный антиген дизиалоганглиозид, экспрессируемый на NB-клетках, способствует увеличению выживаемости у пациентов с NB высокого риска (52). В настоящее время неясно, может ли комбинация лучевой терапии и иммунотерапии вызвать дополнительную острую или долгосрочную токсичность из-за перекрывающихся профилей токсичности (53).Ding et al. сообщили о трех пациентах с миелитом вскоре после начала терапии динутуксимабом и выдвинули гипотезу о комбинированном эффекте облучения и иммунотерапии. Авторы предположили, что влияние ЛТ на гематоэнцефалический барьер могло увеличить проницаемость динутуксимаба. Также в нашей серии пациентов у одного пациента был преходящий миелит после первого блока динутуксимаба после лучевой терапии, который также был виден на МРТ позвоночного канала в зависимости от поля излучения. К счастью, симптомы улучшились после приема стероидов, что сопоставимо со случаями, представленными Ding et al.[36]. В целом, мы должны рассматривать лучевую терапию в NB как особенно сложную в контексте очень сложной и интенсивной концепции мультимодальной терапии.

Близость целевого объема к почке делает нефротоксичность серьезной проблемой для многих пациентов, особенно когда необходимо вводить более высокие дозы RT. Поскольку остаточная ткань опухоли часто остается в преаортальной области рядом с крупным сосудом и почками, у многих пациентов существует риск воздействия соответствующей дозы на почки.Чтобы лучше защитить почку, перед планированием лучевой терапии следует выполнить раздельную сцинтиграфию функции почек. При таком подходе до настоящего времени мы не наблюдали какой-либо клинически значимой радиационно-индуцированной нефротоксичности. Тем не менее, у одного пациента МРТ выявила частичный пост-лучевой фиброз коры почек в результате частичного облучения почки без каких-либо последующих клинических и биохимических свидетельств глобального почечного нарушения. Интересно, что этот пациент был прооперирован до индукционной химиотерапии.Следовательно, целевой объем был основан на начальном разрастании опухоли, а не на хирургическом ложе после ответа на индукционную химиотерапию, генерирующую очень большое поле излучения.

В настоящем исследовании мы должны признать некоторые ограничения. Время наблюдения по-прежнему невелико, и любые выводы о долгосрочной токсичности не могут считаться репрезентативными. Кроме того, пациенты, включенные в наш анализ, были облучены в рамках различных протоколов исследования. Наконец, мы критически признаем ретроспективный характер нашего анализа и ограниченный размер когорты.

Таким образом, PBT — это высококонформный метод лучевой терапии, потенциально снижающий нагрузку на лечение. По нашим данным, PBT для детей с NB возможен с очень небольшой острой и ранней поздней токсичностью. Уровень контроля опухолей был высоким как для первичного заболевания, так и для метастазов. Однако результаты должны быть подтверждены в более крупных когортах и ​​с более длительными периодами наблюдения. Любая лучевая терапия у пациентов с НБ должна быть частью интенсивной мультидисциплинарной схемы лечения и потребует интенсивных исследований в отношении онкологической пользы и риска нежелательных явлений.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, предоставлены авторами безоговорочно в соответствии с принципами защиты данных.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом Университета Дуйсбург-Эссен. Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном / ближайшими родственниками участников. Письменное информированное согласие было получено от законного опекуна / ближайших родственников несовершеннолетних на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Вклад авторов

DJ, SB, BH, DA-K, JM, CBä, GP, JF, FK, TSt, SP, JD, TT, MS, CBl, ST, AE, RS, TSi и BT внесли свой вклад в дизайн и проведение исследования. DJ, SB, BH, DA-K, JM, CBä, GP, JF, FK, TSt, SP, JD, TT, AE, RS, TSi и BT способствовали анализу результатов и написанию рукописи. . Все авторы предоставили критические отзывы и помогли сформировать исследование, анализ и рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Matthay KK, Maris JM, Schleiermacher G, Nakagawara A, Mackall CL, Diller L, et al. Нейробластома. Nat Rev Dis Primer (2016) 2: 16078. doi: 10.1038 / nrdp.2016.78

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Сокол Э, Десаи А.В.Эволюция классификации риска нейробластомы. Дети (2019) 6 (2): 27. doi: 10.3390 / children6020027

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Иршад С., Педли Р. Б., Андерсон Дж., Лачман Д. С., Будрам-Махадео В. Фактор транскрипции Brn-3b регулирует рост, поведение и инвазивность клеток нейробластомы человека in vitro и in vivo. J Biol Chem (2004) 279: 21617–27. doi: 10.1074 / jbc.M312506200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.фон Швайниц D. Neuroblastom und andere Nebennierentumoren bei Kindern und Jugendlichen. В: фон Швайниц Д., Уре Б., редакторы. Kinderchirurgie: Viszerale und allgemeine Chirurgie des Kindesalters Springer Ссылка Medizin . Берлин, Гейдельберг: Springer (2019). п. 1–22. doi: 10.1007 / 978-3-662-53390-1_84-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Саймон Т., Герой Б, Шульте Дж. Х., Дойбцер Х., Хундсдёрфер П., фон Швайниц Д. и др. Руководство GPOH по диагностике и лечению пациентов с нейробластическими опухолями. Клинский падиатр (2017) 2017) 229: 147–67. doi: 10.1055 / s-0043-103086

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Cohn SL, Pearson ADJ, London WB, Monclair T, Ambros PF, Brodeur GM, et al. Система классификации Международной группы риска нейробластомы (INRG): отчет рабочей группы INRG. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2009) 27: 289–97. doi: 10.1200 / JCO.2008.16.6785

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Бертольд Ф., Боос Дж., Бурдах С., Эрттманн Р., Хенце Дж., Герман Дж. И др.Миелоаблативная мегатерапия с спасением аутологичных стволовых клеток по сравнению с пероральной поддерживающей химиотерапией в качестве консолидирующего лечения у пациентов с нейробластомой высокого риска: рандомизированное контролируемое исследование. Lancet Oncol (2005) 6: 649–58. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (05) 70291-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, Shimada H, Adkins ES, Haas-Kogan D, et al. Отдаленные результаты для детей с нейробластомой высокого риска, получавших рандомизированное исследование миелоаблативной терапии с последующим введением 13-цис-ретиноевой кислоты: исследование детской онкологической группы. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2009) 27: 1007–13. doi: 10.1200 / JCO.2007.13.8925

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, et al. Антитело против GD2 с GM-CSF, интерлейкином-2 и изотретиноином для нейробластомы. N Engl J Med (2010) 363: 1324–34. doi: 10.1056 / NEJMoa0

3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Hillbrand M, Georg D, Gadner H, Pötter R, Dieckmann K.Рак брюшной полости в раннем детстве: дозиметрическое сравнение протонных пучков со стандартной и современной фотонной лучевой терапией. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol (2008) 89: 141–9. doi: 10.1016 / j.radonc.2008.06.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Хилл-Кайзер К., Тохнер З., Оба С., Лустиг Р., Рейли А., Баламут Н. и др. Протонная лучевая терапия по сравнению с фотонной лучевой терапией для пациентов с нейробластомой высокого риска: необходимость индивидуального подхода. Детский рак крови (2013) 60 (10): 1606–11.doi: 10.1002 / pbc.24606

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Бэгли А.Ф., Гроссханс Д.Р., Филип Н.В., Фостер Дж., МакАлир М.Ф., Макговерн С.Л. и др. Эффективность протонной терапии у детей с нейробластомой высокого риска и местно-рецидивирующей. Рак крови у детей (2019) 66: e27786. doi: 10.1002 / pbc.27786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Hill-Kayser CE, Tochner Z, Li Y, Kurtz G, Lustig RA, James P, et al.Результаты протонной терапии для лечения нейробластомы высокого риска у детей. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2019) 104 (2): 401–8. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2019.01.095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Бертольд Ф, Фалдум А., Эрнст А., Боос Дж., Диллоо Д., Эггерт А. и др. Расширенная индукционная химиотерапия не улучшает исход для пациентов с нейробластомой высокого риска: результаты рандомизированного открытого исследования GPOH NB2004-HR. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol (2020) 31: 422–9.doi: 10.1016 / j.annonc.2019.11.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Тейлор PA, Kry SF, Followill DS. Алгоритмы карандашного луча не подходят для расчета дозы протонов в легких. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2017) 99: 750–6. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2017.06.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Сайни Дж., Маес Д., Иган А., Боуэн С. Р., Сент-Джеймс С., Янсон М. и др. Дозиметрическая оценка коммерческого алгоритма дозирования методом Монте-Карло сканирования протонных пятен: сравнение с измерениями и моделированием. Phys Med Biol (2017) 62: 7659–81. doi: 10.1088 / 1361-6560 / aa82a5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Gatcombe HG, Marcus RB, Katzenstein HM, Tighiouart M, Esiashvili N. Превосходный локальный контроль при лучевой терапии нейробластомы высокого риска. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2009) 74: 1549–54. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2008.10.069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Феррис М.Дж., Даниш Х., Свитченко Дж.М., Дэн К., Джордж Б.А., Голдсмит К.С. и др.Благоприятный местный контроль с помощью консолидированной лучевой терапии при нейробластоме с высоким риском, несмотря на выраженное остаточное заболевание, положительные границы или поражение узлов. Int J Radiat Oncol (2017) 97: 806–12. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2016.11.043

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Хаас-Коган Д.А., Свифт П.С., Селч М., Хаазе Г.М., Сигер Р.С., Гербинг Р.Б. и др. Воздействие лучевой терапии на нейробластому высокого риска: исследование детской онкологической группы. Int J Radiat Oncol (2003) 56: 28–39.doi: 10.1016 / S0360-3016 (02) 04506-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Кейси Д.Л., Кушнер Б.Х., Чунг Н.К.В., Модак С., ЛаКуалья М.П., ​​Уолден С.Л. Местный контроль с лучевой терапией в дозе 21 Гр для нейробластомы высокого риска. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2016) 96: 393–400. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2016.05.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Пай Панандикер А.С., Белтран К., Биллапс Калифорния, МакГрегор Л.М., Фурман В.Л., Давидофф А.М.Лучевая терапия с модулированной интенсивностью обеспечивает превосходный локальный контроль нейробластомы брюшной полости высокого риска. Педиатр по раку крови (2013) 60: 761–5. doi: 10.1002 / pbc.24350

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Роббинс Дж. Р., Красин М. Дж., Пай Панандикер А. С., Уоткинс А., Ву Дж., Сантана В. М. и др. Лучевая терапия как часть местного контроля метастатической нейробластомы: опыт Детской исследовательской больницы Св. Иуды. J Pediatr Surg (2010) 45: 678–86.doi: 10.1016 / j.jpedsurg.2009.11.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Mazloom A, Louis CU, Nuchtern J, Kim E, Russell H, Allen-Rhoades W. и др. Лучевая терапия основных и постиндуктивных участков химиотерапии MIBG-avid при нейробластоме высокого риска. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2014) 90: 858–62. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2014.07.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Лю К.Х., Наранджо А., Чжан Ф.Ф., Дюбуа С.Г., Браунштейн С.Е., Восс С.Д. и др.Проспективная оценка увеличения дозы облучения у пациентов с нейробластомой высокого риска и выраженной остаточной болезнью после операции: отчет исследования ANBL0532 группы детской онкологии. J Clin Oncol (2020) 38 (24): 2741–52. DOI: 10.1200 / JCO.19.03316 JCO.19.03316.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Оширо Ю., Мидзумото М., Окумура Т., Сугахара С., Фукусима Т., Исикава Н. и др. Клинические результаты протонно-лучевой терапии запущенной нейробластомы. Radiat Oncol (2013) 8: 142. doi: 10.1186 / 1748-717X-8-142

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Gillis AM, Sutton E, Dewitt KD, Matthay KK, Weinberg V, Fisch BM, et al. Отдаленные результаты и токсичность интраоперационной лучевой терапии нейробластомы высокого риска. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2007) 69: 858–64. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2007.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Чжао Ц., Лю И, Чжан И, Мэн Л., Вэй Дж, Ван Б. и др. Роль и токсичность лучевой терапии у пациентов с нейробластомой: обзор литературы. Crit Rev Oncol Hematol (2020) 149: 102924. DOI: 10.1016 / j.critrevonc.2020.102924

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. van Waas M, Neggers SJCMM, Raat H, van Rij CM, Pieters R, van den Heuvel-Eibrink MM. Абдоминальная лучевая терапия: главный фактор метаболического синдрома у выживших нефробластомы и нейробластомы. PloS One (2012) 7: e52237. doi: 10.1371 / journal.pone.0052237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Ducassou A, Gambart M, Munzer C, Padovani L, Carrie C, Haas-Kogan D, et al. Отдаленные побочные эффекты лучевой терапии при педиатрической локализованной нейробластоме. Strahlenther Onkol (2015) 191 (7): 604–12. doi: 10.1007 / s00066-015-0837

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Lim PS, Pica A, Hrbacek J, Bachtiary B, Walser M, Lomax AJ, et al.Сканирующая протонная терапия карандашным лучом для детской нейробластомы со стратегией смягчения движения для движущихся целевых объемов. Clin Oncol R Coll Radiol G B (2020) 32: 467–76. doi: 10.1016 / j.clon.2020.02.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Хаттангади Дж. А., Ромби Б., Йок Т. И., Бруссард Г., Фридман А. М., Хуанг М. и др. Протонная лучевая терапия для детской нейробластомы высокого риска: ранние результаты и сравнение доз. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2012) 83: 1015–22.doi: 10.1016 / j.ijrobp.2011.08.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Кандула С., Прабху Р.С., Нанда Р., Свитченко Дж. М., Кэш Т., Кайед М. и др. Результаты лучевой терапии метастатических участков у пациентов с нейробластомой 4 стадии. J Pediatr Hematol Oncol (2015) 37: 175–80. DOI: 10.1097 / MPH.0000000000000264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Полищук А.Л., Ли Р., Хилл-Кайзер С., Литтл А., Хокинс Р.А., Гамильтон Дж. И др.Вероятность рецидива в кости в предыдущих местах метастазирования у пациентов с нейробластомой высокого риска. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2014) 89: 839–45. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2014.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Кейси Д.Л., Питтер К.Л., Кушнер Б.Х., Чунг Н.-К.В., Модак С., ЛаКуалья М.П. и др. Лучевая терапия участков метастатического заболевания как часть консолидации нейробластомы высокого риска: можно ли добиться долгосрочного контроля? Int J Radiat Oncol Biol Phys (2018) 100: 1204–9.doi: 10.1016 / j.ijrobp.2018.01.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Arumugam S, Manning-Cork NJ, Gains JE, Boterberg T, Gaze MN. Доказательства использования дистанционной лучевой терапии при нейробластоме детского возраста с высоким риском: систематический обзор. Clin Oncol (2018) 31 (3): 182–90. doi: 10.1016 / j.clon.2018.11.031

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Kushner BH, Wolden S, LaQuaglia MP, Kramer K, Verbel D, Heller G, et al.Гиперфракционированная лучевая терапия низкими дозами нейробластомы высокого риска после интенсивной химиотерапии и хирургического вмешательства. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2001) 19: 2821–8. doi: 10.1200 / JCO.2001.19.11.2821

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Назми М.С., Хафага Ю. Клинический опыт детской лучевой терапии с модуляцией интенсивности нейробластомы. J Egypt Natl Cancer Inst (2012) 24: 185–9. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.10.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Джо Дж. Х., Ан С. Д., Ко М., Ким Дж. Х., Ли С., Сон С. И. и др. Особенности рецидивов после лучевой терапии нейробластомы высокого риска. Radiat Oncol J (2019) 37: 224–31. doi: 10.3857 / roj.2019.00353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Кейси Д.Л., Кушнер Б.Х., Чунг Н.К.В., Модак С., Басу Е.М., Робертс С.С. и др. Лучевая терапия пониженными дозами в первичном очаге эффективна при нейробластоме с высоким риском: результаты проспективного исследования. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2019) 104: 409–14.doi: 10.1016 / j.ijrobp.2019.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Саймон Т., Хеберле Б., Герой Б., фон Швайниц Д., Бертольд Ф. Роль хирургии в лечении пациентов с нейробластомой 4 стадии в возрасте 18 месяцев и старше на момент постановки диагноза. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2013) 31: 752–8. doi: 10.1200 / JCO.2012.45.9339

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Holmes K, Poetschger U, Sarnacki S, Monclair T, Cecchetto G, Gomez Chacon J, et al.Влияние хирургического иссечения на выживаемость при нейробластоме высокого риска вновь рассмотрено после введения иммунотерапии ch24.18 / CHO в исследовании HR-NBL1 / SIOPEN. J Clin Oncol (2018) 36: 10521–1. doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.10521

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Кейси Д.Л., Кушнер Б.Х., Чунг Н.К.В., Модак С., ЛаКуалья М.П., ​​Уолден С.Л. Повышение дозы необходимо при обширном заболевании нейробластомы высокого риска. Детский рак крови (2018) 65: e27009.doi: 10.1002 / pbc.27009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Саймон Т., Герой Б., Бонгартц Р., Шмидт М., Мюллер Р.П., Бертольд Ф. Интенсивная дистанционная лучевая терапия улучшает исход нейробластомы 4 стадии у детей старше 1 года с остаточным локальным поражением. Strahlenther Onkol Organ Dtsch Rontgengesellschaft Al (2006) 182: 389–94. doi: 10.1007 / s00066-006-1498-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Ладенштейн Р., Пёчгер У., Пирсон ADJ, Брок П., Лукш Р., Кастель В. и др.Бусульфан и мелфалан в сравнении с карбоплатином, этопозидом и мелфаланом в качестве высокодозной химиотерапии нейробластомы высокого риска (HR-NBL1 / SIOPEN): международное рандомизированное, многопрофильное открытое исследование фазы 3. Lancet Oncol (2017) 18: 500–14. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30070-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Седдон Б.М., Кассони А.М., Галлоуэй М.Дж., Рис Дж. Х., Уилан Дж. С.. Смертельная лучевая миелопатия после химиотерапии высокими дозами бусульфана и мелфалана и лучевой терапии саркомы Юинга: обзор литературы и значение для практики. Clin Oncol R Coll Radiol G B (2005) 17: 385–90. doi: 10.1016 / j.clon.2005.03.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Беллинг Т., Дирксен Ю., Ранфт А., Эрнст И., Юргенс Х., Виллих Н. Радиационная токсичность после высокодозной химиотерапии бусульфаном / мелфаланом в исследовании EURO-EWING-99: обзор данных GPOH. Strahlenther Onkol Organ Dtsch Rontgengesellschaft Al (2009) 185 Приложение 2: 21–2. doi: 10.1007 / s00066-009-1009-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Уилан Дж., Ле Делей М.К., Дирксен У., Ле Тефф Дж., Бреннан Б., Гаспар Н. и др. Высокодозная химиотерапия и спасение аутологичных стволовых клеток крови по сравнению со стандартной химиотерапией при локализованной саркоме Юинга с высоким риском: результаты Euro-E.W.I.N.G.99 и Ewing-2008. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol (2018) 36 (31): JCO2018782516. DOI: 10.1200 / JCO.2018.78.2516 JCO2018782516.

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Ладенштейн Р., Пёчгер У., Вальто-Куане Д., Лукш Р., Кастель В., Эш С. и др.Исследование роли иммунотерапии на основе динутуксимаба бета в исследовании SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 (HR-NBL1).